La vía de señalización Wnt desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario, el crecimiento celular y la organización de los tejidos, tanto en vertebrados como en invertebrados. Cuando esta vía se desregula, las consecuencias pueden ser graves, incluyendo malformaciones embrionarias y el desarrollo de cánceres como el de mama y el de cuello uterino. Un nuevo estudio internacional ha identificado ahora un mecanismo preciso para controlar esta vía, con implicaciones que van mucho más allá de la oncología y se extienden a la prevención de infecciones virales.
Cómo funciona la vía de señalización Wnt y por qué falla
La vía de señalización Wnt se activa cuando la proteína Wnt se une a un receptor llamado LRP6, lo que a su vez desencadena una secuencia de señales intracelulares que regulan el desarrollo, el crecimiento y la proliferación celular. En condiciones normales, Wnt también activa una proteína reguladora llamada AAK1 para desactivarse a sí misma, lo que evita que la cascada continúe indefinidamente. Esta autorregulación es la que mantiene el equilibrio de la vía de señalización Wnt y evita que genere el tipo de crecimiento celular descontrolado asociado al cáncer.
El problema surge cuando este mecanismo regulador falla. Sin un control adecuado de la vía, las células pueden proliferar de forma anómala, lo que contribuye a la formación de tumores y otras afecciones graves.
La sonda química que cambia el panorama
Investigadores del Centro de Química Médica de Brasil, en colaboración con instituciones como la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, la Universidad de Oxford y la Universidad Goethe de Fráncfort, desarrollaron un inhibidor selectivo de la AAK1, la proteína responsable de desactivar la vía de señalización Wnt. Este compuesto se utilizó como sonda química, una molécula pequeña capaz de unirse de forma selectiva a una proteína relacionada con una enfermedad e inhibirla en un modelo biológico, lo que permite a los investigadores estudiar su función con precisión.
Los resultados experimentales, publicados en *Cell Reports*, demostraron que AAK1 desactiva la vía de señalización Wnt al activar la endocitosis de LRP6, el receptor que inicia toda la cascada. Al facilitar la eliminación de LRP6 de la membrana plasmática celular, AAK1 garantiza que el receptor ya no esté disponible para unirse a Wnt, lo que detiene de manera efectiva la cadena de señalización.
Cuando se silenciaba genéticamente el gen AAK1 o se inhibía farmacológicamente mediante el nuevo compuesto, la vía de señalización Wnt se volvía más activa, lo que estabilizaba los niveles de beta-catenina dentro de las células. Este hallazgo abre la posibilidad de modular deliberadamente la actividad de la vía con fines terapéuticos.
De la investigación sobre el cáncer a la prevención de los arbovirus
Una de las implicaciones más inesperadas de esta investigación tiene que ver con las enfermedades infecciosas. El mismo inhibidor de AAK1 desarrollado para estudiar la vía de señalización Wnt también podría ser capaz de bloquear la entrada de ciertos virus en las células humanas.
Se sabe que muchos arbovirus, entre ellos el dengue, la fiebre amarilla y el zika, penetran en las células huéspedes a través de la endocitosis, el mismo proceso celular que regula la proteína AAK1. Al inhibir la AAK1 y, por lo tanto, reducir la actividad de endocitosis, la sonda química podría impedir que estos virus accedan a las células desde el principio. El equipo de investigación tiene previsto colaborar con otros grupos para investigar esta aplicación directamente.
De acuerdo con el modelo de ciencia abierta que utiliza el Consorcio de Genómica Estructural, el inhibidor de AAK1 se pondrá a disposición del dominio público, de modo que los investigadores de universidades, instituciones de investigación y empresas farmacéuticas de todo el mundo puedan acceder a él de forma gratuita como punto de partida para el desarrollo de fármacos.
El futuro de la investigación sobre la vía de señalización Wnt
El descubrimiento de cómo AAK1 regula la vía de señalización Wnt supone un avance significativo en la comprensión de un mecanismo subyacente tanto al cáncer como a las enfermedades virales. A medida que los investigadores continúan explorando el potencial terapéutico de la inhibición de AAK1, esta sonda química podría llegar a servir de base para tratamientos dirigidos a afecciones que actualmente cuentan con opciones limitadas.
La importancia más amplia de este trabajo radica en que demuestra que una sola diana molecular puede situarse en la intersección entre la biología del cáncer y la prevención de enfermedades infecciosas. Ese tipo de relevancia interdisciplinaria cobra cada vez más valor en una época en la que los costos del desarrollo de fármacos siguen aumentando y la necesidad de compuestos versátiles y fundamentales nunca ha sido mayor.
FOMAT lleva a cabo investigaciones clínicas en múltiples áreas terapéuticas, entre ellas la oncología y las enfermedades infecciosas. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase el artículo original en Revista R&D.