La tuberculosis es una de las diez principales causas de muerte en todo el mundo y se cobra la vida de casi dos millones de personas cada año. Se estima que dos mil millones de personas son portadoras de una infección crónica; la única vacuna disponible se desarrolló hace casi un siglo y ofrece una protección limitada, y la resistencia a los medicamentos va en aumento. A pesar de esta enorme carga mundial, se sabe sorprendentemente poco sobre cómo se desarrolla y propaga realmente la enfermedad dentro del cuerpo humano a nivel molecular. Un nuevo estudio realizado por investigadores de los Institutos Gladstone, la Universidad de California en San Francisco y la Universidad de California en Berkeley ha elaborado un mapa completamente nuevo de cómo la bacteria interactúa con las proteínas humanas, revelando 187 posibles dianas farmacológicas y abriendo nuevas vías para el desarrollo de tratamientos y vacunas. Los hallazgos se publicaron en la revista Molecular Cell.
Un nuevo enfoque para comprender la infección por tuberculosis
La bacteria contiene aproximadamente 4.000 genes, una complejidad genética que eclipsa los 10 a 15 genes que se encuentran en la mayoría de los virus. Durante la infección, esos genes producen unas 100 proteínas dentro de las células humanas. Hasta este estudio, los científicos no sabían prácticamente nada sobre qué hacen esas proteínas una vez que entran en el cuerpo ni con qué proteínas humanas interactúan.
El investigador principal Nevan J. Krogan, PhD, de los Institutos Gladstone, y su colega Jeffery S. Cox, PhD, de la Universidad de California en Berkeley, utilizaron un método basado en la espectrometría de masas para identificar sistemáticamente las interacciones físicas entre las proteínas del patógeno y las proteínas humanas. La técnica consiste en acoplar un gancho molecular a las proteínas bacterianas y, a continuación, extraerlas de las células humanas junto con cualquier proteína humana que se haya unido a ellas. Esto permitió al equipo observar directamente con qué proteínas humanas se conecta cada proteína bacteriana, un enfoque aplicado a la tuberculosis por primera vez.
Se han identificado 187 interacciones proteicas de la tuberculosis como dianas farmacológicas
Al centrarse en 34 proteínas bacterianas, la gran mayoría de las cuales nunca se habían estudiado antes, el equipo identificó 187 interacciones distintas entre el patógeno y las proteínas humanas. Según Krogan, cada una de esas conexiones representa una posible diana farmacológica, una nueva forma de intervenir contra la enfermedad que no se basa únicamente en atacar directamente a la bacteria.
Esta es una distinción fundamental. La mayoría de las terapias actuales se dirigen contra la propia bacteria, lo que significa que, a medida que esta muta y desarrolla resistencia, los medicamentos pierden eficacia. Al centrarse, en cambio, en las proteínas humanas implicadas en el proceso de infección, los investigadores podrían desarrollar terapias menos vulnerables al problema de la resistencia, que limita cada vez más los tratamientos antibióticos existentes. Puedes leer más sobre cómo aborda FOMAT la investigación en enfermedades infecciosas en el blog de FOMAT.
La proteína CBL y lo que revela sobre la tuberculosis y la defensa contra los virus
Tras completar el mapa general de interacciones, Krogan y Cox se centraron en una conexión específica que reveló una dimensión inesperada de la biología de la enfermedad. Estudiaron la interacción física entre la proteína humana CBL y una proteína bacteriana llamada LpqN. Cuando se eliminó la LpqN, la infección perdió gran parte de su capacidad para propagarse dentro de las células humanas. Al eliminar también la CBL, la infección retomó su patrón de crecimiento normal, lo que sugiere que la CBL desempeña un papel activo en la limitación de las infecciones bacterianas.
El hallazgo trajo consigo una sorpresa adicional. Al eliminar la CBL, las células también se volvieron más resistentes a las infecciones virales, incluido el herpes. Esto llevó a los investigadores a concluir que la CBL funciona como un interruptor molecular que alterna entre los modos de defensa antibacteriana y antiviral de la célula, un descubrimiento que no habría surgido de un estudio con un enfoque más limitado. Como señaló Cox, estudiar las interacciones proteicas sin prejuicios es esencial precisamente porque conexiones inesperadas como esta son imposibles de anticipar.
La investigación sobre la tuberculosis como modelo para el tratamiento de múltiples enfermedades
Las implicaciones más amplias de este trabajo van mucho más allá de este único patógeno. Krogan y Cox cofundaron la Iniciativa de Cartografía de Patógenos del Huésped para la Investigación de la Tuberculosis junto con investigadores de Gladstone, la UCSF, la UC Berkeley y la UC San Diego, con el fin de cartografiar de manera exhaustiva las redes de genes y proteínas subyacentes a las enfermedades infecciosas. También ayudaron a lanzar el Programa de Investigación de Enfermedades Virales e Infecciosas BioFulcrum en Gladstone en 2017, que se centra en el desarrollo de terapias dirigidas al huésped que se enfocan en las proteínas humanas en lugar de directamente en los patógenos.
El razonamiento es convincente. Los genes humanos que la bacteria secuestra durante la infección son los mismos que mutan en una serie de otras afecciones, entre ellas el cáncer y el autismo. Un solo fármaco dirigido a una vía humana que suele ser secuestrada podría, en teoría, ser eficaz contra múltiples patógenos al mismo tiempo. Como dijo Krogan, el objetivo es encontrar el talón de Aquiles de la célula y atacarlo para combatir muchas enfermedades a la vez.
FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos sobre enfermedades infecciosas en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.