La enfermedad de Alzheimer esporádica representa más del 90 % de todos los casos de Alzheimer, pero sigue siendo una de las formas menos comprendidas de la enfermedad a nivel molecular. A diferencia del Alzheimer familiar, que se debe a mutaciones genéticas dominantes y suele aparecer antes de los 65 años, la forma esporádica surge de una compleja combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales que los investigadores aún están tratando de desentrañar. Un estudio pionero de la Facultad de Medicina de Harvard ha creado el primer modelo celular de la enfermedad de Alzheimer esporádica que reproduce de manera consistente las mismas anomalías moleculares en múltiples líneas derivadas de pacientes, eliminando así un obstáculo importante para los científicos que buscan tanto las causas como los tratamientos.
En FOMAT, la investigación sobre enfermedades neurodegenerativas es un área de creciente importancia dentro de nuestra cartera de ensayos clínicos. La enfermedad de Alzheimer afecta a las comunidades hispanas y a otras minorías en proporciones desproporcionadamente altas; sin embargo, estas poblaciones siguen estando infrarrepresentadas en la investigación que impulsa nuevos tratamientos. Avances como este son especialmente significativos porque abren nuevas puertas para estudios de intervención temprana y una selección más precisa de pacientes en futuros ensayos sobre el Alzheimer.
Creación de un modelo celular de la enfermedad de Alzheimer esporádica
El equipo de investigación, dirigido por el autor principal Bruce Yankner, profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS), comenzó por recolectar células cutáneas de cinco personas con enfermedad de Alzheimer esporádica y seis individuos sanos de edades similares. Estas células adultas se reprogramaron para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas, capaces de diferenciarse en muchos otros tipos celulares. Al principio, las células derivadas de pacientes con Alzheimer y las de los controles sanos parecían idénticas.
Las diferencias se hicieron evidentes cuando se indujo a las células a madurar hasta convertirse en progenitores neurales, las células madre que dan origen a la mayoría de los tipos de células cerebrales. Los análisis de ADN revelaron una actividad inusualmente elevada en los genes relacionados con la diferenciación neuronal, la generación de neuronas y la formación de conexiones entre neuronas en las células derivadas del Alzheimer. El resultado práctico fue que estas células maduraron hasta convertirse en neuronas a un ritmo significativamente más rápido que sus homólogas sanas y, además, se volvieron eléctricamente excitables antes y con mayor intensidad.
El papel del descanso en la enfermedad de Alzheimer esporádica
Para comprender qué estaba impulsando la diferenciación acelerada, Yankner y sus colegas se centraron en una proteína llamada REST. Se sabe que la REST regula la diferenciación neural durante las primeras etapas del desarrollo y se ha demostrado que reaparece en el cerebro envejecido, donde parece ofrecer protección contra la neurodegeneración y otros factores de estrés relacionados con la edad. En las células de la enfermedad de Alzheimer esporádica, los niveles de REST en el núcleo eran más bajos de lo normal, y la REST que quedaba no funcionaba correctamente, ya que no se unía a los genes como debería.
Los investigadores también descubrieron que los núcleos de las células derivadas del Alzheimer presentaban deformaciones con mayor frecuencia y mostraban una mayor tasa de anomalías estructurales en sus membranas en comparación con las células sanas. Estos defectos nucleares ya se habían observado anteriormente en los cerebros de personas fallecidas con Alzheimer, pero su relación con la neurodegeneración seguía sin estar clara.
Es importante destacar que estos cambios se produjeron independientemente de las dos proteínas que se asocian con mayor frecuencia a la patología del Alzheimer. Cuando se detuvo la producción de beta-amiloide, las anomalías persistieron. Al buscar tau fosforilada —la base de los ovillos neurofibrilares—, los investigadores descubrieron que los cambios celulares ya se habían producido antes de que apareciera cualquier forma anómala de tau.
Reproducción del modelo de la enfermedad de Alzheimer esporádica en distintos laboratorios
Los hallazgos fueron tan sorprendentes que, en un principio, los investigadores se preguntaron si podrían deberse a errores en la reprogramación de las células madre. Para descartar esta posibilidad, el equipo se asoció con colaboradores de varias instituciones para replicar los resultados utilizando células madre pluripotentes inducidas de pacientes con Alzheimer esporádico obtenidas de tres laboratorios independientes. También validaron los hallazgos en células madre editadas para portar la variante del gen APOE4, el factor de riesgo genético más común para el Alzheimer, y en organoides cerebrales, estructuras tridimensionales similares al cerebro cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas.
El análisis genómico completo sugirió que REST era el regulador génico con mayor probabilidad de estar alterado en los organoides APOE4, seguido de otras dos proteínas que interactúan con REST. La coherencia de los hallazgos en múltiples modelos e instituciones refuerza significativamente la hipótesis de que estos cambios moleculares constituyen una característica genuina y reproducible de la enfermedad de Alzheimer esporádica.
Qué significa esto para la intervención temprana y el desarrollo de fármacos
Las implicaciones de este modelo celular se extienden en dos direcciones importantes. En primer lugar, sugiere que los orígenes de una enfermedad que suele manifestarse en personas mayores podrían, en realidad, tener su origen en el desarrollo neurológico temprano, décadas antes de que aparezcan los síntomas. En segundo lugar, la diferenciación acelerada y la desregulación de REST observadas en el modelo podrían funcionar como marcadores biológicos tempranos de la enfermedad de Alzheimer esporádica, lo que ofrece la oportunidad de detectar la predisposición e intervenir antes de que la neurodegeneración se haga clínicamente evidente.
Yankner señaló que, si bien este modelo no reproduce el proceso completo de envejecimiento de un cerebro de 80 años, sí recrea la secuencia de desarrollo utilizando células derivadas de seres humanos de una manera que los modelos anteriores basados en el Alzheimer familiar no podían. El coautor del estudio, George Church, destacó el potencial de esta tecnología para descubrir los factores que contribuyen a enfermedades que carecen de causantes genéticos claros y tardan décadas en manifestarse, lo que permite a los investigadores identificar los riesgos y probar tratamientos mucho antes de lo que permiten los enfoques tradicionales.
El estudio se publicó en *Cell Reports* y contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Paul F. Glenn para la Investigación Médica y el Fondo Cure Alzheimer's, entre otras entidades financiadoras.
FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos sobre el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información o encontrar un estudio en curso cerca de usted, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.