La esquizofrenia es una de las principales causas de discapacidad en los Estados Unidos, y se caracteriza por delirios, alucinaciones y pensamientos y comportamientos desorganizados que afectan profundamente la capacidad funcional del paciente. A pesar de la disponibilidad de medicamentos antipsicóticos, la elección del tratamiento para la esquizofrenia se ha basado históricamente en el método de prueba y error, sin pruebas de laboratorio ni marcadores biológicos que orienten a los médicos hacia la terapia con mayor probabilidad de funcionar para un paciente concreto. Un nuevo estudio del Instituto Feinstein de Investigación Médica ofrece ahora un paso significativo para cambiar esa situación.
En FOMAT, la investigación sobre el sistema nervioso central (SNC) y la psiquiatría son áreas en las que la medicina personalizada puede tener un impacto transformador en los resultados de los pacientes. La esquizofrenia afecta de manera desproporcionada a las comunidades desfavorecidas, que se enfrentan a las mayores barreras para acceder a una atención psiquiátrica constante, lo que hace que investigaciones como esta sean especialmente relevantes para nuestra misión. El uso de puntuaciones de riesgo poligénico para orientar la selección del tratamiento es precisamente el tipo de enfoque de medicina de precisión que los futuros ensayos clínicos deberán incorporar para atender de manera eficaz a poblaciones diversas.
El uso de la genética para predecir la respuesta al tratamiento de la esquizofrenia
El estudio, publicado en la revista *American Journal of Psychiatry*, fue dirigido por Todd Lencz, profesor del Instituto Feinstein, y el Dr. Jian Ping Zhang, profesor adjunto y autor principal. En lugar de analizar un solo gen, el equipo de investigación utilizó puntuaciones de riesgo poligénico, un enfoque relativamente nuevo que calcula los efectos combinados de miles de variantes genéticas distribuidas por todo el genoma.
Como explicó el Dr. Zhang, las puntuaciones de riesgo poligénico reflejan mejor la compleja arquitectura genética de la esquizofrenia que las pruebas de un solo gen, lo que las convierte en una herramienta más práctica y completa para predecir cómo responderá un paciente al tratamiento. El estudio se centró específicamente en pacientes que sufrían su primer episodio de esquizofrenia, con el fin de comprobar si la información genética recopilada desde el principio podía predecir la respuesta final a los medicamentos antipsicóticos antes de que comenzara cualquier período de prueba y error.
Lo que revelaron los hallazgos sobre la puntuación de riesgo poligénico de la esquizofrenia
Los resultados mostraron que los pacientes con puntuaciones de riesgo poligénico más altas —lo que implica una mayor carga genética general de la enfermedad— eran significativamente menos propensos a responder al tratamiento antipsicótico convencional. Este hallazgo se confirmó al someterlo a prueba en dos cohortes independientes de pacientes, seleccionadas en el marco de una colaboración internacional entre investigadores del Instituto Feinstein y científicos de toda Europa, lo que reforzó considerablemente la validez de los resultados.
La capacidad de replicar los hallazgos en cohortes independientes es un criterio fundamental en la investigación en genética psiquiátrica, donde la variabilidad poblacional y la complejidad de las enfermedades mentales dificultan la generalización de los resultados obtenidos en una sola cohorte. El hecho de que esta asociación se haya confirmado en grupos geográficamente y demográficamente distintos sugiere que el enfoque basado en la puntuación de riesgo poligénico tiene una utilidad predictiva real para la planificación del tratamiento de la esquizofrenia.
Por qué esto es importante para la medicina de precisión en el tratamiento de la esquizofrenia
El tratamiento estándar actual para la esquizofrenia supone una carga considerable para los pacientes, las familias y los sistemas de salud. Cuando los medicamentos antipsicóticos de primera línea no dan resultado, los pacientes pueden pasar semanas o meses con un tratamiento ineficaz antes de que se pruebe una alternativa; durante ese tiempo, los síntomas persisten y la calidad de vida se deteriora. Los médicos no cuentan con una herramienta objetiva que les sirva de guía para la selección inicial de medicamentos, lo que significa que la carga de esa incertidumbre recae directamente sobre pacientes que ya se encuentran en una situación vulnerable.
Las puntuaciones de riesgo poligénico podrían cambiar esa dinámica al proporcionar una base biológica para las decisiones terapéuticas antes de iniciar el tratamiento. Según el Dr. Kevin J. Tracey, presidente del Instituto Feinstein, el trabajo de Lencz y Zhang representa un avance importante en la medicina de precisión para la esquizofrenia, ya que el tratamiento adaptado al perfil genético del paciente ofrece una mejora significativa con respecto a los enfoques actuales basados en el método de prueba y error.
Próximos pasos en la investigación genética de la esquizofrenia
El equipo de investigación tiene previsto ampliar el estudio con el objetivo de desarrollar directrices clínicas formales para el uso de puntuaciones de riesgo poligénico y otros factores predictivos, incluida la neuroimagen, en el tratamiento de la esquizofrenia. A medida que estas herramientas se perfeccionen y validen en poblaciones más amplias y diversas, tienen el potencial de transformar la atención psiquiátrica, acercándola a los estándares de medicina de precisión ya establecidos en oncología y otros campos.
Para consultar el texto completo, véase la publicación original en el Revista Americana de Psiquiatría.