Los trastornos genéticos relacionados con la esquizofrenia podrían ser mucho más complejos de lo que los científicos creían hasta ahora. Una nueva investigación ha revelado que la esquizofrenia no es una sola enfermedad, sino un grupo de ocho trastornos genéticamente distintos, cada uno con su propio conjunto de síntomas e interacciones genéticas subyacentes. Este hallazgo supone un cambio significativo en la forma en que la comunidad psiquiátrica entiende, y en el futuro podría diagnosticar y tratar, uno de los trastornos de salud mental más debilitantes del mundo.
Para los investigadores clínicos y los patrocinadores que desarrollan tratamientos en el ámbito del sistema nervioso central, este descubrimiento tiene implicaciones directas en cómo se diseñan los ensayos sobre la esquizofrenia, cómo se estratifican las poblaciones de pacientes y qué resultados se pueden medir de manera realista. FOMAT apoya la investigación clínica psiquiátrica y del SNC a nivel nacional a través de su Capacidad para realizar ensayos clínicos de fase II y III.
Lo que reveló la investigación sobre los trastornos genéticos de la esquizofrenia
El estudio analizó las influencias genéticas en más de 4.000 personas diagnosticadas con esquizofrenia, utilizando un enfoque novedoso que examinó cómo interactúan los genes entre sí, en lugar de analizar genes individuales de forma aislada. Los investigadores analizaron casi 700 000 sitios dentro del genoma en los que se produce un cambio en una sola unidad de ADN, conocidos como polimorfismos de un solo nucleótido o SNP, comparando los datos de 4200 personas con esquizofrenia con los de 3800 controles sanos.
La conclusión clave no fue un gen concreto, sino más bien cómo funcionan conjuntamente los grupos de genes. Tal y como explicó C. Robert Cloninger, uno de los investigadores principales del estudio, los genes funcionan en conjunto de forma muy similar a una orquesta: para comprenderlos, no basta con saber quiénes son los miembros, sino también cómo interactúan entre sí. A partir de este marco, el equipo de investigación identificó 42 grupos de variaciones genéticas que aumentaban drásticamente el riesgo de esquizofrenia, y organizó estos grupos en ocho clases distintas de trastornos.
Ocho tipos de trastornos genéticos relacionados con la esquizofrenia con diferentes perfiles de riesgo
Las implicaciones de haber identificado ocho trastornos genéticos distintos relacionados con la esquizofrenia son considerables. En algunos pacientes que presentaban alucinaciones o delirios, los investigadores relacionaron rasgos genéticos específicos con los síntomas, con una certeza de hasta el 95 % de que se trataba de esquizofrenia. En otro grupo, el discurso y el comportamiento desorganizados se relacionaron con un conjunto de variaciones en el ADN que conllevaban un riesgo del 100 % de padecer la enfermedad.
Aunque los genes individuales, por sí solos, muestran asociaciones débiles e inconsistentes con la esquizofrenia, los grupos de clústeres genéticos que interactúan entre sí generan niveles de riesgo extremadamente altos y consistentes, que oscilan entre el 70 y el 100 por ciento. Ese nivel de determinismo genético significa que, para algunas personas, la presencia de estos clústeres genéticos específicos hace que la enfermedad sea casi imposible de evitar.
Este hallazgo da un nuevo enfoque a una década de frustraciones en el campo de la genética psiquiátrica. En lugar de buscar una única causa genética, los investigadores ahora pueden analizar cómo las interacciones genéticas específicas dan lugar a manifestaciones clínicas distintas, un marco que se ajusta directamente a los principios de la medicina de precisión.
Por qué esto es importante para el diseño de los ensayos clínicos
Entender los trastornos genéticos de la esquizofrenia como ocho afecciones distintas, en lugar de una sola, tiene importantes consecuencias para la investigación clínica. Los ensayos que tratan la esquizofrenia como un diagnóstico homogéneo pueden agrupar, sin darse cuenta, a pacientes con una biología subyacente fundamentalmente diferente, lo que diluye la señal de un tratamiento que podría funcionar bien para un subtipo genético, pero no para otros.
A medida que la medicina de precisión sigue transformando el desarrollo de fármacos, los promotores que trabajan en el ámbito del SNC necesitarán cada vez más socios de investigación capaces de reclutar y estratificar a los pacientes según criterios genéticos y de biomarcadores. FOMAT’s Excelencia en el reclutamiento de pacientes Entre sus capacidades se incluyen el acceso a una amplia base de datos nacional de pacientes y relaciones consolidadas con investigadores locales con experiencia en trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Según el Clínica Mayo, la esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta la forma en que una persona piensa, siente y se comporta, y los tratamientos actuales siguen teniendo una eficacia limitada para muchos pacientes, lo que hace que la investigación continua en este ámbito sea tanto urgente como necesaria.
Implicaciones más amplias para la investigación de enfermedades complejas
El equipo de investigación señaló que el enfoque basado en la interacción de los grupos de genes, utilizado para cartografiar los trastornos genéticos de la esquizofrenia, podría aplicarse a otras enfermedades complejas en las que la genética no ha logrado hasta ahora ofrecer una explicación completa. Las enfermedades cardíacas, la hipertensión y la diabetes se encuentran entre las afecciones en las que la investigación genética ha arrojado resultados decepcionantes, no porque la genética sea irrelevante, sino porque las asociaciones con genes individuales son demasiado débiles para ser significativas sin comprender cómo interactúan esos genes.
Si se pudiera aplicar la misma metodología de interacción de clústeres a todas estas áreas terapéuticas, podría cambiar radicalmente la forma en que los investigadores abordan la base genética de las enfermedades crónicas comunes. Es posible que distintos conjuntos de variaciones genéticas estén provocando síndromes clínicos distintos dentro de lo que actualmente se trata como un único diagnóstico, una posibilidad que abre un nuevo y significativo campo para la investigación clínica.
La investigación clínica y el futuro del tratamiento de la esquizofrenia
Cada avance en la comprensión de los trastornos genéticos de la esquizofrenia depende de la investigación clínica para convertir los conocimientos genéticos en opciones terapéuticas. Desde los primeros estudios de seguridad de fase I hasta los ensayos de eficacia a gran escala de fase III, el camino desde el descubrimiento hasta el tratamiento requiere estudios bien diseñados que se lleven a cabo en poblaciones de pacientes diversas y que reflejen la complejidad genética y demográfica de quienes viven con esta afección.
FOMAT apoya esa labor a nivel nacional, colaborando con patrocinadores y organizaciones de investigación por contrato (CRO) en toda Capacidades de investigación clínica desde la fase I hasta la fase IV para llevar a cabo estudios que cumplan con las normas reglamentarias y, al mismo tiempo, lleguen a las diversas comunidades más afectadas por trastornos como la esquizofrenia. A medida que la ciencia genética sigue redefiniendo la forma en que se clasifican y tratan los trastornos psiquiátricos, la investigación clínica sigue siendo el puente esencial entre el descubrimiento y la atención médica.