La gripe A infecta a su huésped adhiriéndose a las moléculas de ácido siálico presentes en la superficie de las células pulmonares, un paso de unión que es esencial para que el virus entre y se replique dentro de las células. En lugar de intentar bloquear el virus directamente, los investigadores del Instituto Politécnico Rensselaer y de instituciones colaboradoras de Corea del Sur adoptaron un enfoque fundamentalmente diferente: crearon un señuelo. El resultado es una terapia con nanopartículas que imita el propio objetivo del virus, atrapando a la influenza A y provocando su autodestrucción. En ratones con el sistema inmunológico debilitado, el tratamiento redujo la mortalidad por influenza A del 100 por ciento al 25 por ciento en 14 días. Los hallazgos se publicaron en Nature Nanotechnology.
Cómo funciona la terapia con nanopartículas contra la gripe A
Para entrar en una célula, el virus de la gripe A debe primero unirse al ácido siálico de la superficie celular mediante una proteína llamada hemaglutinina y, a continuación, romper ese enlace con una enzima llamada neuraminidasa para liberarse y replicarse. Los tratamientos actuales, incluidos los inhibidores de la neuraminidasa y las vacunas anuales, se dirigen a la enzima neuraminidasa o a variantes específicas de la hemaglutinina. Ambos enfoques son vulnerables a la continua evolución antigénica del virus, lo que puede hacer que la vacuna de un año determinado sea ineficaz o que se desarrolle resistencia a los medicamentos basados en la neuraminidasa.
La terapia con nanopartículas desarrollada en Rensselaer aprovecha una característica de la gripe A que no cambia: todas las variantes de la hemaglutinina deben unirse al ácido siálico humano. El equipo construyó un dendrímero, una nanopartícula esférica con brazos ramificados que se extienden desde un núcleo central, y recubrió las ramas más externas con ligandos de ácido siálico. Cuando se pulveriza en los pulmones, el dendrímero se presenta como un objetivo atractivo para el virus, alejando a la gripe A de las células pulmonares reales.
La arquitectura que hace que la terapia con nanopartículas sea eficaz
La geometría de la nanopartícula es fundamental para su funcionamiento. La hemaglutinina se encuentra en la superficie del virus de la gripe A en grupos de tres, conocidos como trímeros. Mediante un diseño y unas pruebas minuciosas, los investigadores descubrieron que una separación de tres nanómetros entre los ligandos de ácido siálico en la superficie del dendrímero producía la unión más fuerte posible con estos trímeros. Una vez que el virus se une al dendrímero, que está muy compacto, la enzima neuraminidasa no puede llegar al punto de unión para romper la conexión, lo que deja al virus atrapado de forma permanente.
Una vez unido al dendrímero, el virus se enfrenta a un problema fatal. Con millones de trímeros de hemaglutinina en su superficie, todos intentando unirse a cualquier ácido siálico disponible, basta con que un pequeño número de ellos se una a la nanopartícula para provocar que el virus libere su carga genética prematuramente. Al no poder introducir esa carga en una célula huésped, el virus, en la práctica, se autodestruye.
Un intento anterior en el que se utilizó una nanopartícula menos estructurada había fracasado porque la partícula resultó ser tóxica y podía ser inactivada por la neuraminidasa. La arquitectura del dendrímero resuelve ambos problemas al proporcionar una superficie de unión diseñada con precisión que la neuraminidasa no puede superar.
Por qué la terapia con nanopartículas podría ser eficaz más allá de la gripe A
Las implicaciones de esta terapia con nanopartículas van mucho más allá de la gripe. El mecanismo de unión al ácido siálico que aprovecha el virus de la gripe A también es utilizado por otros virus para penetrar en las células humanas, entre ellos el del Zika, el VIH y el parásito responsable de la malaria. La misma estrategia de señuelo utilizada aquí podría, en principio, adaptarse para atacar a cualquier patógeno que dependa de la unión al ácido siálico para infectar, lo que hace que esta plataforma sea potencialmente aplicable a una amplia gama de enfermedades infecciosas.
Según el investigador principal Robert Linhardt, experto en glicoproteínas y profesor de Rensselaer, la terapia resulta especialmente valiosa en situaciones en las que las vacunas convencionales no son una opción, como en el caso de la exposición a una cepa de gripe imprevista o el tratamiento de pacientes inmunodeprimidos que no pueden generar una respuesta inmunitaria adecuada a la vacuna. Para estas poblaciones, un enfoque basado en mecanismos que no dependa de la activación del sistema inmunitario representa un avance clínico significativo.
¿Qué nos depara el futuro de la investigación sobre la terapia con nanopartículas?
El presente estudio se llevó a cabo en ratones inmunodeprimidos, y será necesario realizar más investigaciones en otros modelos animales y, en última instancia, ensayos en humanos antes de que esta terapia con nanopartículas pueda llegar a utilizarse clínicamente. El equipo de investigación prevé que las mejoras en el diseño de los dendrímeros y en la separación entre ligandos podrían aumentar aún más la afinidad de unión y la eficacia antiviral frente a múltiples patógenos diana.
El principio general que aquí se demuestra —que imitar el objetivo al que se dirige un virus, en lugar de bloquear sus proteínas de superficie, puede constituir una estrategia antiviral eficaz— representa un cambio conceptual significativo en la forma en que los investigadores de enfermedades infecciosas abordan el diseño de tratamientos.
Para obtener más información sobre las enfermedades infecciosas y la investigación antiviral, visite el Blog de FOMAT. FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos sobre enfermedades infecciosas en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
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