Las investigaciones sobre el tratamiento del glioblastoma apuntan a una solución viral para el cáncer cerebral
Los glioblastomas, que se encuentran entre los tipos de cáncer más agresivos y difíciles de tratar que existen, siguen representando un desafío para la comunidad médica. Sin embargo, un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Carilion de Virginia Tech está explorando una nueva y audaz vía en la investigación sobre el tratamiento del glioblastoma. Con el apoyo de una subvención del Fondo de Comercialización de la Investigación de la Mancomunidad, estos científicos están desarrollando un virus diseñado para destruir el cáncer cerebral desde dentro.
Por qué el glioblastoma es tan difícil de tratar
Desde el momento del diagnóstico, el paciente con glioblastoma tiene, en promedio, aproximadamente un año de vida. El tratamiento estándar, que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, prolonga la supervivencia solo unos dos meses, en promedio. Ese margen, aunque significativo para los médicos, representa una enorme necesidad no cubierta para los pacientes y sus familias.
El principal desafío radica en la biología de la enfermedad. Las células del glioblastoma no se limitan a una sola masa. Migran y se ocultan en pequeños nichos repartidos por todo el tejido cerebral, lo que hace que su extirpación quirúrgica completa sea prácticamente imposible. Incluso después de lo que parece ser una resección tumoral exitosa, las células cancerosas pueden reaparecer en nuevas localizaciones. Este comportamiento impredecible hace que la enfermedad sea particularmente resistente a los tratamientos convencionales.
A las dificultades quirúrgicas se suma una grave limitación farmacológica. De todos los agentes quimioterapéuticos disponibles, solo uno, la temozolomida (TMZ), ha demostrado eficacia contra el glioblastoma. E incluso esa única opción deja de ser confiable con el tiempo, ya que las células cancerosas desarrollan rápidamente resistencia a ella. El desarrollo de un fármaco completamente nuevo lleva un promedio de 14 años, un plazo que no ofrece ningún alivio a los pacientes que viven con este diagnóstico en la actualidad.
La base científica de la combinación de ACT1 y TMZ
En lugar de esperar a que apareciera un nuevo fármaco, los investigadores Zhi Sheng y Robert Gourdie comenzaron a estudiar si los compuestos existentes podían reutilizarse y combinarse de nuevas formas. Su atención se centró en el ACT1, un péptido desarrollado originalmente en el laboratorio de Gourdie para mejorar la comunicación eléctrica entre las células cardíacas.
ACT1 actúa impidiendo que dos proteínas específicas, la conexina 43 y la ZO1, se unan entre sí. Cuando estas proteínas se unen, desencadenan una cascada que permite la fuga del contenido celular, lo que contribuye a la inflamación y al daño tisular. En estudios previos, ACT1 demostró su capacidad para reducir a la mitad el tiempo de cicatrización de las heridas al disminuir la inflamación y la formación de cicatrices asociadas a ese proceso.
La relación con el cáncer cerebral se puso de manifiesto cuando, en investigaciones independientes, se identificó a la conexina 43 como un factor clave en el proceso por el cual las células del glioblastoma se vuelven insensibles al TMZ. Sheng y Gourdie plantearon la hipótesis de que la aplicación de ACT1 a las células cancerosas podría restaurar su sensibilidad al fármaco. Cuando probaron la combinación en un modelo animal de glioblastoma, los resultados fueron sorprendentes. Los tumores tratados con ACT1 y TMZ juntos eran significativamente más pequeños que los tratados con cualquiera de los agentes por separado. En algunos casos, los tumores ya no eran visibles en absoluto.
Diseño de un virus para administrar el tratamiento
El reto posterior fue la administración. El ACT1 tiene una vida media corta en el organismo y debe administrarse con frecuencia para mantener sus efectos. Lograr que llegara al lugar adecuado, en el momento adecuado y de manera constante requería un mecanismo más sofisticado.
La solución del equipo es la terapia viral. El profesor asistente de investigación Samy Lamouille dirige el proyecto de ingeniería, diseñando un virus capaz de transportar ACT1 directamente a las células del glioblastoma. El proceso comienza con un plásmido, una pequeña molécula de ADN capaz de autorreplicarse, en la que Lamouille inserta nuevas secuencias genéticas. Una adición fundamental es un receptor para la citocina interleucina 13, una molécula que se expresa en gran medida en las células del glioblastoma. Este receptor permite que el virus modificado se dirija selectivamente a las células cancerosas del cerebro en lugar de al tejido sano.
Una vez dentro de las células cancerosas, el virus introduce instrucciones genéticas que hacen que las propias células produzcan ACT1. En combinación con la administración de TMZ, esto hace que las células tumorales sean vulnerables a la destrucción de una manera que la quimioterapia estándar por sí sola no puede lograr.
El equipo también está desarrollando un método de administración alternativo. Se podría colocar una oblea biodegradable que contenga tanto ACT1 como TMZ directamente en la cavidad quirúrgica tras la resección del tumor. La oblea liberaría los compuestos de forma gradual, actuando sobre las células cancerosas residuales a lo largo del tiempo y trabajando para superar su resistencia al TMZ antes de que se desarrolle.
Qué significa esto para el tratamiento del glioblastoma en el futuro
Una vez que las pruebas de laboratorio confirmen la seguridad y la eficacia de ambos métodos de administración, los investigadores tienen previsto pasar a la fase de ensayos clínicos con perros. El glioblastoma afecta a los perros aproximadamente con la misma frecuencia que a los seres humanos, lo que convierte a los ensayos veterinarios en una vía significativa y ética hacia su aplicación en humanos. Los perros diagnosticados con cáncer cerebral terminal recibirían el tratamiento experimental sin costo alguno como parte del ensayo.
Más allá de desarrollar un tratamiento viable, el equipo de investigación también está trabajando para comprender los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia al TMZ. Identificar exactamente cómo y por qué las células del glioblastoma desarrollan esa resistencia podría abrir nuevas vías terapéuticas y impulsar una nueva generación de investigaciones sobre el tratamiento del glioblastoma en toda la comunidad oncológica.
Para los patrocinadores y las organizaciones de investigación por contrato (CRO) que apoyan la investigación oncológica, avances como este ponen de manifiesto cómo se amplían las posibilidades de objetivos viables para los ensayos. FOMAT lleva a cabo estudios clínicos desde la Fase I hasta la Fase IV en una amplia gama de áreas terapéuticas. Obtenga más información sobre nuestro red de médicos investigadores o echa un vistazo a nuestro estudios en curso.
Para obtener más información sobre las novedades en materia de innovación en investigación clínica, visite el Blog de FOMAT.