El glioblastoma es uno de los tipos de cáncer más difíciles de tratar. Con una esperanza de vida media inferior a 15 meses tras el diagnóstico y solo unos pocos medicamentos aprobados disponibles, los pacientes con glioblastoma se enfrentan a una necesidad terapéutica urgente y en gran medida insatisfecha. Un obstáculo importante ha sido la barrera hematoencefálica, una membrana protectora que separa el cerebro de la sangre circulante e impide que la mayoría de las moléculas grandes, incluidos muchos agentes de quimioterapia, lleguen al tejido tumoral. Investigadores del MIT han desarrollado ahora una nanopartícula administradora de fármacos que atraviesa la barrera hematoencefálica de manera eficiente, se dirige directamente a las células del glioblastoma y administra dos fármacos complementarios en secuencia para reducir los tumores y prevenir su recidiva.
Cómo actúa la nanopartícula sobre las células del glioblastoma
Las partículas utilizadas en esta investigación son liposomas, gotitas esféricas con una capa exterior lipídica y un núcleo líquido que pueden transportar diferentes fármacos en cada compartimento. Para permitir el paso a través de la barrera hematoencefálica, los investigadores recubrieron los liposomas con una proteína llamada transferrina. Este recubrimiento permitió que las partículas atravesaran la barrera con una resistencia mínima. La transferrina también se une a proteínas que se encuentran en la superficie de las células tumorales del glioblastoma, lo que hace que las partículas se acumulen directamente en el sitio del tumor, evitando el tejido cerebral sano.
Este mecanismo de administración dirigida es lo que distingue este enfoque de la quimioterapia convencional. La administración estándar de temozolomida, el fármaco de primera línea para el glioblastoma, distribuye el medicamento por todo el cuerpo, lo que provoca efectos secundarios sistémicos como hematomas, náuseas y debilidad. Al concentrar la administración del fármaco en el sitio del tumor, el sistema de nanopartículas permite aplicar dosis locales considerablemente más altas, con un daño significativamente menor a las células sanguíneas y al tejido sano circundante.
La estrategia de dos fármacos contra el glioblastoma
Las nanopartículas contienen dos fármacos diseñados para actuar conjuntamente contra el glioblastoma en una combinación secuencial de dos pasos. La temozolomida, el agente quimioterapéutico estándar para el glioblastoma, se introduce en el núcleo interno del liposoma. La capa externa contiene un compuesto experimental denominado inhibidor de bromodominio, concretamente el JQ 1, que interfiere en el mecanismo celular que utilizan las células cancerosas para reparar el daño en el ADN.
La secuencia es deliberada y fundamental. Una vez que las nanopartículas llegan al sitio del tumor, la capa externa se degrada primero, liberando el inhibidor del bromodominio. Aproximadamente 24 horas después, la temozolomida se libera desde el núcleo. Al desactivar primero los sistemas de reparación del ADN de las células del glioblastoma y luego administrar un agente que daña el ADN, la combinación ataca al cáncer mientras sus defensas están bajas, un mecanismo basado en trabajos previos de los investigadores Floyd y Yaffe sobre la respuesta al daño en el ADN de los tumores.
Resultados del estudio sobre el glioblastoma en ratones
En modelos murinos de glioblastoma, las nanopartículas recubiertas de transferrina obtuvieron mejores resultados que todas las condiciones de comparación. Los ratones tratados con las partículas dirigidas sobrevivieron el doble de tiempo que aquellos que recibieron nanopartículas sin recubrimiento o los dos fármacos inyectados por separado en el torrente sanguíneo. Las partículas lograron reducir el tamaño de los tumores e impidieron que volvieran a crecer, y los animales del grupo tratado con nanopartículas dirigidas sufrieron un daño significativamente menor en las células sanguíneas y otros tejidos que los tratados con la administración estándar de temozolomida.
Todos los componentes del sistema liposomal, incluido el recubrimiento de polímero PEG que protege a las partículas de la detección inmunológica, ya cuentan con la aprobación de la FDA para su uso en seres humanos, una decisión de diseño deliberada destinada a acelerar el camino hacia la aplicación clínica. La investigación se publicó en *Nature Communications*.
Qué significa esto para el futuro del tratamiento del glioblastoma
Es poco probable que el inhibidor del bromodominio JQ-1 utilizado en este estudio de prueba de concepto sea adecuado para su uso en humanos debido a su corta vida media; sin embargo, actualmente hay otros inhibidores del bromodominio en fase de ensayos clínicos, lo que hace que el enfoque combinado sea clínicamente viable con un compuesto sustituto adecuado. En términos más generales, la plataforma de liposomas recubiertos de transferrina tiene aplicaciones potenciales que van mucho más allá de esta combinación específica de fármacos.
Dado que la barrera hematoencefálica ha impedido históricamente el uso de tantos agentes quimioterapéuticos, que de otro modo serían eficaces, contra el glioblastoma y otros tumores cerebrales, un vehículo de administración confiable podría abrir la puerta a probar, por primera vez, una amplia gama de medicamentos existentes en este contexto. Como señaló Scott Floyd, coautor del estudio, un vehículo que permita que más regímenes de quimioterapia estándar lleguen a los tumores cerebrales al sortear la barrera hematoencefálica representaría un verdadero punto de inflexión en el tratamiento de esta enfermedad.
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Para consultar el texto completo, véase el artículo original en Noticias del MIT.