Marcador genético de la enfermedad de Crohn y anti-TNF: tres nuevos hallazgos alarmantes
El estudio más amplio jamás realizado sobre las causas del fracaso de los fármacos anti-TNF en pacientes con enfermedad de Crohn ha identificado un marcador genético que podría transformar la forma en que se toman las decisiones terapéuticas. Una colaboración a nivel nacional en el Reino Unido, liderada por la Universidad de Exeter, el Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust y el Wellcome Sanger Institute, ha demostrado que un marcador genético de la enfermedad de Crohn presente en el 40% de la población europea duplica el riesgo de desarrollar anticuerpos contra los medicamentos infliximab y adalimumab, lo que conduce a la pérdida de respuesta al tratamiento. Publicados en Gastroenterology, los hallazgos fueron financiados en parte por Wellcome, Crohns and Colitis UK, Guts UK y Cure Crohns Colitis. Según el Clínica Mayo, La enfermedad de Crohn es una afección inflamatoria crónica del intestino para la que no existe cura, por lo que es fundamental contar con estrategias de tratamiento personalizadas para mejorar los resultados a largo plazo.
¿Qué son los fármacos anti-TNF y por qué no funcionan?
Los medicamentos anti-factor de necrosis tumoral, como el infliximab y el adalimumab, se utilizan para tratar a pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa de moderadas a graves cuando otros tratamientos no han dado resultado. Estos medicamentos biológicos actúan bloqueando el TNF, una proteína que provoca inflamación intestinal persistente. Introducidos en la década de 1990, los medicamentos anti-TNF se encuentran actualmente entre los cinco medicamentos con mayor gasto en el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido.
A pesar de su importancia, muchos pacientes dejan de responder al tratamiento anti-TNF con el paso del tiempo. Uno de los principales factores que provocan este fracaso terapéutico es la inmunogenicidad, un proceso en el que el sistema inmunitario comienza a reconocer el fármaco como una amenaza en lugar de como un medicamento. Dado que los fármacos anti-TNF son moléculas grandes y complejas producidas dentro de las células vivas, su administración repetida puede desencadenar la producción de anticuerpos contra el fármaco. Estos anticuerpos aceleran la velocidad a la que el fármaco se elimina del organismo, lo que reduce su eficacia y, en ocasiones, provoca reacciones adversas en el momento de la inyección o la infusión. El marcador genético de la enfermedad de Crohn identificado en este estudio explica en gran medida por qué ocurre esto.
El estudio PANTS: la cohorte más grande de su tipo
El estudio «Terapia anti-TNF personalizada en la enfermedad de Crohn», conocido como PANTS, analizó los datos clínicos y genéticos de 1.240 pacientes con enfermedad de Crohn que iniciaban un tratamiento anti-TNF en 120 hospitales del Reino Unido. Esto lo convierte en el estudio más grande de este tipo jamás realizado, lo que le confiere un nivel de poder estadístico que las investigaciones anteriores en este ámbito no habían podido alcanzar.
El marcador genético de la enfermedad de Crohn identificado a través de PANTS se denomina HLA-DQA1*05. Está presente en aproximadamente el 40% de la población europea y se ha descubierto que duplica el riesgo de desarrollar anticuerpos contra tanto el infliximab como el adalimumab. Este hallazgo ofrece una explicación biológica concreta para un patrón de fracaso terapéutico que los médicos han observado durante décadas sin poder predecirlo con antelación.
Tres hallazgos alarmantes del estudio sobre marcadores genéticos de la enfermedad de Crohn
1. Una sola variante genética duplica el riesgo de que el tratamiento fracase
La identificación del HLA-DQA1*05 como marcador genético de la enfermedad de Crohn que duplica el riesgo de inmunogenicidad es uno de los hallazgos con mayor relevancia clínica en la investigación sobre la enfermedad inflamatoria intestinal de los últimos años. Dado que el 40% de la población europea es portador de esta variante, una proporción considerable de pacientes que inician un tratamiento anti-TNF corre un riesgo significativamente mayor de desarrollar los anticuerpos que provocan el fracaso del tratamiento. Las pruebas genéticas previas al tratamiento podrían identificar a estos pacientes y permitir a los médicos elegir terapias alternativas desde el principio.
2. Las decisiones terapéuticas personalizadas están ahora al alcance de la mano
Los investigadores del estudio PANTS concluyen que se necesita un ensayo adicional para confirmar que las pruebas genéticas previas al tratamiento reducirán las tasas de fracaso terapéutico en la práctica. Sin embargo, el descubrimiento del marcador genético de la enfermedad de Crohn ya ofrece una base científicamente validada para un enfoque farmacogenético de la terapia anti-TNF. Como afirmó Helen Terry, directora de investigación de Crohns and Colitis UK, el futuro del tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis es la medicina personalizada, y esta identificación de un marcador genético que explica por qué los fármacos anti-TNF fallan en algunos pacientes es de gran importancia.
3. La investigación forma parte de una iniciativa más amplia de medicina de precisión
El estudio PANTS forma parte de un programa dedicado a encontrar el medicamento adecuado para cada paciente desde el primer momento. La investigación sobre marcadores genéticos de la enfermedad de Crohn ejemplifica la dirección que está tomando el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, alejándose de la prescripción por ensayo y error hacia la toma de decisiones basada en la información genética. Como señaló el profesor Tariq Ahmad, director del Grupo de Investigación en Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Farmacogenética de la Universidad de Exeter, este tipo de investigación es esencial para desarrollar estrategias de tratamiento rentables para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
La creciente carga de la enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn provoca inflamación y ulceración en todo el sistema digestivo y se presenta con mayor frecuencia en adultos jóvenes, adolescentes y niños. Solo en el Reino Unido hay aproximadamente 160 000 pacientes con la enfermedad de Crohn, y esa cifra va en aumento. Los síntomas incluyen diarrea urgente, sangrado rectal, dolor abdominal, fatiga intensa y pérdida de peso. Para los pacientes que no responden a los tratamientos disponibles, el impacto en la calidad de vida es grave y prolongado.
FOMAT lleva a cabo investigaciones clínicas desde la fase I hasta la fase IV a través de una red nacional de centros de investigación repartidos por todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios activos en el campo de la gastroenterología, visite nuestro página de estudios activos con pacientes.