El virus del papiloma humano es una de las infecciones virales más extendidas del mundo y una de las principales causas del cáncer de cuello uterino, responsable de unas 266 000 muertes por esta enfermedad a nivel mundial solo en 2012. En Estados Unidos, aproximadamente 12 200 mujeres son diagnosticadas con cáncer de cuello uterino cada año, a pesar de la disponibilidad de pruebas de detección rutinarias mediante citologías de Papanicolaou y pruebas de ADN del VPH. Si bien existen vacunas altamente efectivas, incluida la Gardasil 9 nonavalente, estas deben administrarse antes de que la persona inicie su vida sexual y no ofrecen ningún beneficio terapéutico contra las infecciones existentes por el virus del papiloma humano. Una nueva investigación de la Universidad de Alabama en Birmingham apunta ahora a un medicamento contra el cáncer, ya aprobado para otras afecciones, como un posible tratamiento para las infecciones activas por el VPH.
¿Por qué ha sido tan difícil tratar el virus del papiloma humano?
Uno de los principales obstáculos en la investigación sobre el virus del papiloma humano ha sido la imposibilidad de propagar el virus en sistemas convencionales de cultivo celular, lo que ha limitado gravemente la capacidad de estudiar sus efectos patógenos y probar posibles tratamientos. El laboratorio de Louise Chow y Thomas Broker en la UAB abordó esta barrera mediante el desarrollo de un sistema de cultivo en balsa, en el que se cultivan queratinocitos humanos primarios en una interfaz aire-sustrato durante dos o tres semanas para producir un epitelio escamoso humano completamente diferenciado. En 2009, el laboratorio logró un gran avance al cultivar con éxito queratinocitos infectados con el VPH 18 en este sistema, lo que permitió una sólida amplificación del ADN viral y la producción de progenie viral infecciosa. Este modelo se convirtió en la base para la investigación preclínica de agentes contra el virus del papiloma humano.
Cómo actúa el vorinostat sobre la replicación del ADN del virus del papiloma humano
El equipo de investigación, dirigido por N. Sanjib Banerjee, profesor adjunto de Bioquímica y Genética Molecular en la UAB, planteó la hipótesis de que los inhibidores de las histonas deacetilasas, conocidas como HDAC, podrían bloquear la amplificación del ADN del virus del papiloma humano. El razonamiento se basaba en el mecanismo conocido por el cual se replica el VPH: el virus reactiva la maquinaria de replicación del ADN del huésped en las células epiteliales diferenciadas, apropiándose de las mismas proteínas y sustratos utilizados para la replicación cromosómica con el fin de amplificar su propio genoma viral. La actividad de las HDAC es necesaria para la replicación del ADN cromosómico, lo que significa que los inhibidores de las HDAC podrían interrumpir simultáneamente tanto la replicación cromosómica como la viral.
El vorinostat, un inhibidor de las histonas de descarboxilasa (HDAC) ya aprobado para el tratamiento de ciertos linfomas, se probó en el modelo de cultivo en «raft» del VPH 18. Los resultados mostraron que el vorinostat inhibía eficazmente la amplificación del ADN del VPH 18 y la producción del virus. Es importante destacar que el fármaco también indujo la apoptosis, la forma de muerte celular programada, en una parte de las células infectadas diferenciadas. Las células no infectadas del cultivo en balsa, que no replican su ADN, se salvaron en gran medida, lo que sugiere un grado significativo de selectividad. Se obtuvieron resultados similares con otros dos inhibidores de HDAC, el belinostat y el panobinostat.
Cepas de alto riesgo del virus del papiloma humano y líneas celulares cancerosas
Más allá de los hallazgos sobre el VPH 18, el equipo de la UAB también probó el vorinostat en cultivos de «rafts» derivados de líneas celulares displásicas y cancerosas portadoras del VPH 16, la otra cepa de virus del papiloma humano de alto riesgo más prevalente. El VPH 16 y el VPH 18 son, en conjunto, responsables de la mayoría de los cánceres anogenitales y orofaríngeos causados por el virus del papiloma humano. El vorinostat también provocó una muerte celular extensa en estos cultivos de VPH 16, aunque los investigadores señalaron que se necesitarían más investigaciones para confirmar si los inhibidores de HDAC podrían ser útiles terapéuticamente en el tratamiento de displasias y cánceres asociados al VPH, y no solo de infecciones benignas.
Qué significa esto para el tratamiento del virus del papiloma humano
Las implicaciones de esta investigación se extienden en dos direcciones. En primer lugar, los inhibidores de HDAC como el vorinostat podrían ofrecer una estrategia farmacológica viable para tratar las infecciones activas por el virus del papiloma humano, al bloquear la replicación viral y reducir la transmisión infecciosa. En segundo lugar, el papel consolidado del vorinostat como vehículo de administración de fármacos en la biología del cáncer sugiere un posible enfoque combinado, en el que se podrían utilizar exosomas que expresen Nischarin o transportadores dirigidos similares junto con inhibidores de HDAC para mejorar la precisión terapéutica.
Según Banerjee, se necesitan con urgencia agentes terapéuticos seguros, eficaces y económicos para las infecciones por el virus del papiloma humano que las vacunas actuales no pueden tratar. Esta investigación presenta a los inhibidores de HDAC como candidatos prometedores para desempeñar esa función, a la espera de una validación más exhaustiva en entornos preclínicos adicionales y, en última instancia, clínicos.
FOMAT lleva a cabo investigaciones clínicas en múltiples áreas terapéuticas, entre ellas la oncología y las enfermedades infecciosas. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase el artículo original en Revista R&D.