El ADN mitocondrial y el envejecimiento: 5 hallazgos fundamentales que podrían revertir aspectos clave del proceso de envejecimiento
El envejecimiento del ADN mitocondrial podría ser una de las claves más importantes para comprender por qué envejecemos, y cómo ese proceso podría algún día ralentizarse o revertirse. Una nueva investigación realizada por Caltech y la UCLA ha logrado un avance significativo en este campo, al demostrar por primera vez que la acumulación de ADN mitocondrial mutante puede reducirse de forma selectiva en células vivas mediante la potenciación de los procesos celulares naturales.
Los hallazgos, publicados en la edición del 14 de noviembre de *Nature Communications* y dirigidos por Nikolay Kandul, investigador postdoctoral sénior del laboratorio del profesor Bruce Hay en el Caltech, abren una vía verdaderamente nueva en la investigación sobre el envejecimiento y el tratamiento de las enfermedades degenerativas relacionadas con la disminución de la energía celular.
¿Qué es el ADN mitocondrial y por qué envejece?
Las mitocondrias son los orgánulos responsables de producir la mayor parte de la energía química dentro de una célula. Cada célula contiene entre cientos y miles de mitocondrias, y cada mitocondria contiene su propio genoma de ADN circular de pequeño tamaño, conocido como ADN mitocondrial.
A diferencia del ADN del núcleo celular, el ADN mitocondrial envejecido tiene una capacidad de reparación limitada. Como resultado, las versiones normales y mutantes del ADN mitocondrial suelen coexistir dentro de la misma célula, una condición denominada heteroplasmia. La mayoría de las personas nacen con cierto grado de heteroplasmia, y la proporción de ADN mitocondrial mutante aumenta a lo largo de la vida.
Cuando el ADN mitocondrial mutado alcanza un umbral crítico, las células comienzan a funcionar mal o a morir. Se cree que esta acumulación progresiva de ADN mitocondrial dañado y envejecido es un factor clave del proceso de envejecimiento y de enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la sarcopenia —la pérdida de masa muscular y función física relacionada con la edad—. Los defectos hereditarios en el ADN mitocondrial también se han relacionado con trastornos en los niños, incluido el autismo.
5 hallazgos fundamentales sobre el envejecimiento del ADN mitocondrial
Conclusión 1: El ADN mitocondrial mutante puede reducirse de forma selectiva
La contribución más significativa de esta investigación es haber demostrado que el daño en el ADN mitocondrial asociado al envejecimiento no es irreversible. Al aumentar artificialmente la actividad de los genes que promueven un proceso de limpieza celular denominado mitofagia, el equipo de investigación logró reducir drásticamente la proporción de ADN mitocondrial mutante en las células musculares de la mosca de la fruta.
Este hallazgo pone en tela de juicio la creencia arraigada de que la acumulación de ADN mitocondrial con la edad es un proceso irreversible. Las células conservaban la capacidad de eliminar selectivamente el ADN dañado; simplemente necesitaban la señal adecuada para hacerlo de forma más enérgica.
Conclusión 2: Un solo gen redujo el ADN mitocondrial mutante del 76 % a solo el 5 %
La magnitud de la reducción lograda en este estudio sobre el envejecimiento del ADN mitocondrial fue notable. La sobreexpresión del gen parkin —un gen del que ya se sabe que favorece la eliminación de las mitocondrias disfuncionales y que está relacionado con las formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson— redujo la proporción de ADN mitocondrial mutante en las células musculares de la mosca del 76 % a solo el 5 %.
La sobreexpresión de un segundo gen, Atg1, redujo la proporción de mutantes al 4 por ciento. Cualquiera de estos resultados bastaría para eliminar por completo los defectos metabólicos asociados a ese nivel de daño en el ADN mitocondrial.
Conclusión 3: Las células pueden recuperar un estado más joven en el que producen energía
El profesor Hay describió las implicaciones de manera directa: una disminución tan drástica del daño en el ADN mitocondrial asociado al envejecimiento restauraría, en esencia, a las células a un estado más joven y capaz de producir energía. La investigación demostró que el mecanismo celular necesario para esta restauración ya existe; simplemente se vuelve menos activo con la edad.
El proceso se lleva a cabo mediante la mitofagia, el mecanismo por el cual las células descomponen y eliminan las mitocondrias disfuncionales como forma de control de calidad. Lo que hasta ahora se desconocía era si la mitofagia también podía eliminar selectivamente el ADN mitocondrial mutante asociado al envejecimiento, en lugar de eliminar mitocondrias enteras de forma indiscriminada.
Conclusión 4: El modelo reproduce los procesos de envejecimiento humano
Para estudiar el envejecimiento del ADN mitocondrial, el equipo modificó genéticamente la Drosophila —la mosca de la fruta común— de manera que aproximadamente el 75 % del ADN mitocondrial de las células de los músculos de vuelo sufriera una mutación en la primera etapa de la edad adulta. Este modelo recrea el proceso de envejecimiento en animales jóvenes.
Se eligió a la Drosophila porque crece rápidamente, la mayoría de los genes responsables de enfermedades humanas tienen equivalentes directos en el genoma de la mosca y, en particular, el tejido muscular muestra un claro deterioro relacionado con la edad en todas las especies animales. Las consecuencias de la disfunción mitocondrial en el músculo también son fáciles de observar directamente, lo que la convierte en un sistema ideal para estudiar las intervenciones sobre el ADN mitocondrial relacionadas con el envejecimiento.
Conclusión 5: La limpieza celular mediante fármacos podría ser factible
El profesor Hay describió la siguiente fase de esta investigación sobre el envejecimiento del ADN mitocondrial: trabajar junto con su colaborador, el Dr. Ming Guo, de la UCLA, para identificar fármacos capaces de producir la misma reducción selectiva del ADN mitocondrial mutante que se logró genéticamente en el modelo de la mosca.
La visión a largo plazo es un tratamiento periódico de «limpieza celular»: un fármaco o una intervención que podría utilizarse para eliminar el daño acumulado en el ADN mitocondrial debido al envejecimiento en el cerebro, los músculos y otros tejidos. Este enfoque podría ayudar a mantener la función cognitiva, la movilidad física y la salud general a lo largo de toda la vida.
“Nuestro objetivo es crear un futuro en el que podamos someternos periódicamente a una limpieza celular para eliminar el ADN mitocondrial dañado del cerebro, los músculos y otros tejidos”, afirmó Hay.
Qué significa esto para la investigación clínica
La investigación sobre el envejecimiento del ADN mitocondrial forma parte de un esfuerzo científico más amplio por comprender el envejecimiento como un proceso biológico sobre el que se puede influir, y no solo tratarse de forma sintomática. Estudios como este sientan las bases para futuros ensayos clínicos dirigidos a la disfunción mitocondrial en afecciones como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y el deterioro muscular relacionado con la edad.
Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso relacionados con el envejecimiento y las enfermedades neurológicas, visite ClinicalTrials.gov y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.
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Si usted o alguien que conoce podría estar interesado en participar en un estudio clínico en curso, consulte nuestra ensayos disponibles actualmente.