Cribado virtual: cinco nuevos y potentes enfoques que están transformando el descubrimiento de fármacos
El cribado virtual se ha convertido en una de las herramientas más importantes en el descubrimiento de fármacos moderno. Mediante el uso de métodos computacionales para evaluar millones de compuestos químicos frente a dianas biológicas, esta tecnología permite a los investigadores identificar candidatos a fármacos prometedores de una manera mucho más eficiente que las pruebas tradicionales de laboratorio por sí solas.
El concepto surgió en 1997, aunque los métodos computacionales en los que se basa se remontan a la década de 1970. Desde entonces, el descubrimiento de fármacos asistido por computadora ha contribuido a la aprobación de numerosos medicamentos y ha demostrado ser especialmente valioso en aplicaciones de reposicionamiento de fármacos, es decir, en la identificación de nuevos usos para compuestos ya existentes. A pesar de sus éxitos, el pleno potencial del cribado virtual para acelerar el desarrollo de fármacos sigue siendo objeto de investigación e innovación continuas.
¿Qué es la evaluación virtual y por qué es importante?
El objetivo principal de esta tecnología es reducir un espacio químico enorme —una biblioteca práctica podría contener hasta 10¹⁵ moléculas— a un conjunto manejable de candidatos para la síntesis en laboratorio y las pruebas biológicas. Sin el cribado computacional, identificar candidatos viables a fármacos en un universo químico tan vasto sería prácticamente imposible dentro de unos límites razonables de tiempo y costo.
Existen dos enfoques ampliamente aceptados para el cribado virtual: los métodos basados en ligandos y los métodos basados en estructuras, conocidos comúnmente como «docking». Cada uno tiene sus propias ventajas, y la investigación más avanzada en la actualidad combina ambos en flujos de trabajo integrados.
5 potentes enfoques de cribado virtual en el descubrimiento de fármacos
Enfoque 1: Cribado virtual basado en la estructura (acoplamiento)
El cribado virtual basado en la estructura aplica modelos computacionales para simular cómo se une un fármaco candidato a una diana biológica. Este enfoque requiere información estructural sobre la proteína diana, que suele obtenerse mediante cristalografía de rayos X o imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN).
Cuando no se dispone de esos datos estructurales —como suele ocurrir con los receptores de membrana, como los GPCR—, los investigadores pueden utilizar modelos de homología para aproximarse a la estructura del objetivo. Aunque el acoplamiento sigue siendo el método más utilizado en las primeras fases del descubrimiento de fármacos, plantea importantes retos en torno a la flexibilidad de las proteínas y las interacciones con las moléculas de agua, que los investigadores están tratando de resolver activamente.
Las soluciones actuales incluyen el acoplamiento por conjuntos mediante simulaciones de dinámica molecular, el acoplamiento flexible, que permite una interacción continua entre la proteína y el ligando, y el acoplamiento 4D, que evalúa los ligandos frente a múltiples conformaciones del objetivo de forma simultánea.
Enfoque 2: Métodos basados en ligandos
Este enfoque no se basa en absoluto en la estructura del compuesto objetivo. En cambio, se basa en el principio de que los compuestos con una topología molecular similar tienden a compartir una actividad biológica similar. Los investigadores comparan los descriptores de moléculas activas conocidas con los de los compuestos candidatos utilizando métricas matemáticas de similitud.
Aunque esta técnica ignora por completo la información sobre la estructura del objetivo, es muy eficaz y se utiliza con frecuencia junto con métodos basados en la estructura para filtrar previamente grandes bibliotecas de compuestos antes de realizar los experimentos de acoplamiento.
Enfoque 3: Detección basada en formas 3D
Un tercer enfoque amplía el modelo basado en ligandos a tres dimensiones. En lugar de comparar únicamente la topología molecular, los métodos basados en la forma generan o tienen en cuenta las coordenadas tridimensionales tanto de las moléculas activas como de las candidatas, y estiman su similitud tridimensional.
Los métodos de alineación flexibles —como aquellos que generan conformaciones en tiempo real durante el proceso de alineación, en lugar de partir de una biblioteca pregenerada— ofrecen ventajas particulares en cuanto a precisión y sensibilidad. Estos enfoques pueden incluso utilizar un ligando activo conocido en su conformación unida como punto de referencia, lo que produce resultados comparables a los del acoplamiento.
Enfoque 4: Puntuación mejorada mediante aprendizaje automático
Uno de los avances más importantes en la actualidad en el ámbito del cribado virtual es la aplicación del aprendizaje automático para mejorar la precisión de las funciones de puntuación, es decir, los algoritmos que evalúan la probabilidad de que una molécula candidata se una a una diana.
Las funciones de puntuación tradicionales incluyen métodos basados en campos de fuerza, métodos empíricos y métodos basados en el conocimiento. Actualmente se están aplicando técnicas de aprendizaje automático —como redes neuronales, máquinas de vectores de soporte y algoritmos de bosque aleatorio— para describir las complejas relaciones no lineales en la unión entre el ligando y el objetivo con mayor precisión que la que permiten los métodos clásicos.
Enfoque 5: Estrategias combinadas e híbridas
Los flujos de trabajo más sofisticados combinan métodos basados en la estructura y en los ligandos en procesos secuenciales o paralelos. En los enfoques secuenciales, las grandes bases de datos de compuestos se filtran primero por similitud molecular antes de aplicar el acoplamiento al subconjunto resultante. En los enfoques inversos, el acoplamiento se realiza primero para seleccionar candidatos que se someterán a un análisis posterior basado en la similitud.
Los enfoques híbridos totalmente integrados —en los que se combinan aplicaciones basadas en ligandos y en estructuras en una única técnica mediante farmacoforos de proteínas y ligandos— representan la vanguardia de este campo y son cada vez más habituales en la investigación farmacéutica.
Para obtener más información sobre los métodos computacionales de descubrimiento de fármacos, visite el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de Salud y explore los estudios activos de descubrimiento de fármacos en ClinicalTrials.gov.
La evaluación virtual y el futuro de la investigación clínica
Esta tecnología acelera las primeras etapas del descubrimiento de fármacos, pero para que un compuesto prometedor pase de la identificación computacional a beneficiar a los pacientes es necesario completar todo el proceso de ensayos clínicos. En FOMAT Medical, apoyamos los estudios clínicos desde la Fase I hasta la Fase IV en múltiples áreas terapéuticas en todo Estados Unidos, ayudando a que los descubrimientos pasen del laboratorio a las personas que los necesitan.
Si te interesa obtener más información sobre los estudios clínicos en curso, consulta nuestra sección actual ensayos disponibles.