Terapia con células madre: 5 hallazgos sorprendentes sobre el rechazo inmunológico de las células iPS
La terapia con células madre se ha considerado durante mucho tiempo una de las fronteras más prometedoras de la medicina regenerativa. La idea de que las células derivadas del propio material genético del paciente pudieran trasplantarse sin desencadenar una respuesta inmunitaria parecía lógica, y durante años se dio por sentado que era cierta.
Una nueva investigación publicada en *Cell Stem Cell* cuestiona esa suposición de formas que revisten gran importancia para el futuro de la terapia con células madre. El estudio, dirigido por el autor principal, el Dr. Yang Xu, de la Universidad de California en San Diego, utilizó modelos de ratones humanizados para demostrar que no todas las células derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPS) se comportan de la misma manera en el sistema inmunológico. Algunas son aceptadas. Otras son rechazadas. Y la razón de ello tiene importantes implicaciones para la investigación clínica.
¿Qué son las células iPS y por qué son importantes para la terapia con células madre?
Las células madre pluripotentes inducidas son células adultas que han sido reprogramadas para comportarse como células madre embrionarias. Esta tecnología, desarrollada por Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kioto —quien recibió el Premio Nobel en 2012—, fue revolucionaria porque ofrecía una forma de crear células madre potentes sin necesidad de utilizar embriones.
La expectativa inicial era que las células derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) no provocarían un rechazo inmunológico al ser trasplantadas de nuevo al paciente del que se habían obtenido. Esta suposición hacía que la terapia con células madre que utiliza iPSC pareciera intrínsecamente segura desde el punto de vista inmunológico.
Sin embargo, un creciente conjunto de datos ha complicado ese panorama, y este estudio aporta una nueva y valiosa claridad.
5 hallazgos sorprendentes de este estudio inmunológico sobre la terapia con células madre
Conclusión 1: No todas las células derivadas de iPSC se comportan de la misma manera
El hallazgo más llamativo de esta investigación sobre terapia con células madre es que dos tipos de células diferentes derivadas de las mismas células iPS produjeron respuestas inmunitarias completamente opuestas. Las células del epitelio pigmentario retiniano (EPR) —el tipo que se encuentra en el ojo— fueron aceptadas por el sistema inmunitario sin provocar rechazo. Las células del músculo liso (CML) derivadas de la misma fuente de células iPS fueron rechazadas repetidamente.
Este hallazgo refuta una hipótesis fundamental de la investigación sobre la terapia con células madre: que el mero origen de las células iPSC garantiza la tolerancia inmunológica.
Conclusión 2: El rechazo inmunitario en la terapia con células madre está relacionado con una expresión génica anómala
El equipo de investigación analizó por qué las CML eran rechazadas, mientras que las células del EPR no lo eran. Descubrieron que las CML derivadas de CIPi expresaban genes distintos a los de las CML normales y presentaban niveles significativamente más altos de moléculas inmunogénicas —proteínas capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria—. Las células del EPR derivadas de CIPi, por el contrario, mostraban una baja expresión de esos mismos marcadores inmunogénicos.
La causa subyacente parece ser una serie de anomalías epigenéticas —cambios no hereditarios en la forma en que se expresan los genes— que se producen durante el proceso de reprogramación de las células iPS. Estas anomalías parecen afectar a los distintos tipos de células de formas diferentes, lo que explica por qué los resultados de la terapia con células madre pueden variar en función del tipo de célula que se trasplante.
Conclusión 3: Las células oculares gozan de una ventaja inmunológica natural
Una de las razones por las que las células del EPR pueden evitar el rechazo es que el ojo es lo que los investigadores denominan un «sitio inmunológicamente privilegiado»: una zona anatómica en la que el sistema inmunológico ejerce una vigilancia menos agresiva que en otros tejidos. Cuando se trasplantaron las mismas células del EPR derivadas de CIP en el músculo esquelético —un sitio no privilegiado—, las células derivadas de células madre embrionarias humanas normales sí provocaron una respuesta inmunológica, mientras que las células del EPR derivadas de CIP siguieron sin hacerlo.
Esta distinción es fundamental para comprender dónde y cómo se puede aplicar de forma segura la terapia con células madre en entornos clínicos.
Conclusión 4: Una sola proteína puede determinar si las células son rechazadas
Para comprobar su hipótesis sobre las proteínas inmunogénicas, el equipo de investigación introdujo una proteína llamada Zg16 —uno de los marcadores expresados de forma anómala que se encuentran en las células musculares lisas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC)— en células del epitelio pigmentario retiniano (RPE) derivadas de iPSC que anteriormente habían sido inmunotolerantes. El resultado fue inequívoco: el sistema inmunitario rechazó entonces esas células del RPE.
Este hallazgo demuestra que es la expresión de proteínas específicas, y no solo el origen celular, lo que determina si la terapia con células madre provoca un rechazo inmunológico. Además, apunta hacia una posible solución: si los investigadores logran minimizar la expresión de estas proteínas inmunogénicas durante el proceso de diferenciación, podrían reducir significativamente el riesgo de rechazo.
Conclusión 5: Los ensayos clínicos con células derivadas de iPSC deben tener en cuenta la inmunogenicidad específica de cada tipo celular
El Dr. Paul Knoepfler, experto en células iPS de la Universidad de California en San Diego que no participó en el estudio, señaló que la suposición de que todas las células derivadas de iPS pueden reimplantarse en los pacientes sin riesgo inmunológico “puede que no sea siempre cierta” y debería tenerse muy en cuenta a medida que se acelera la investigación clínica con células iPS.
El Dr. Joseph Wu, director del Instituto Cardiovascular de Stanford, coincidió en que los estudios futuros deben centrarse en mejorar los modelos de ratones humanizados para ayudar a diseñar estrategias de inmunosupresión clínicamente aplicables para la terapia con células madre, reconociendo que probablemente será necesario controlar la respuesta inmunitaria en algunos tipos de células, incluso en los trasplantes autólogos.
Qué significa esto para el futuro de la terapia con células madre
Esta investigación no resta valor al potencial de la terapia con células madre. Al contrario, lo refuerza. Al identificar los mecanismos específicos que provocan el rechazo inmunológico en algunos tipos de células pero no en otros, los investigadores disponen ahora de un objetivo más claro para mejorar los protocolos de diferenciación de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y diseñar aplicaciones clínicas más seguras.
Yang Xu y su equipo han señalado que su trabajo futuro se centrará en evaluar la inmunogenicidad de otros tipos de células derivadas de células iPS, identificar estrategias para minimizar las anomalías epigenéticas y probar métodos de reprogramación de células iPS que puedan generar células menos inmunogénicas en todos los tipos de tejidos.
Para los investigadores y profesionales clínicos interesados en este ámbito, hay recursos como el Portal de información sobre células madre de los Institutos Nacionales de Salud y ClinicalTrials.gov proporcionar información actualizada sobre los estudios en curso sobre terapias con células madre y las novedades normativas.
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