El sarcoma sinovial es uno de los cánceres de tejidos blandos más comunes en adolescentes y adultos jóvenes, y uno de los más difíciles de tratar. Las tasas de supervivencia a largo plazo de los pacientes con sarcoma sinovial se sitúan actualmente muy por debajo del 50 por ciento, una cifra que da que pensar, dado que los científicos conocen desde hace años la anomalía genética responsable de la enfermedad. Todos los casos confirmados de sarcoma sinovial implican la misma mutación genética singular, presente en el 100 por ciento de los pacientes, que produce una proteína de fusión dañina llamada SS18 SSX, la cual impulsa el desarrollo del cáncer. A pesar de este objetivo biológico inusualmente claro, hasta ahora no se había desarrollado ningún enfoque terapéutico eficaz para impedirlo.
Cómo los científicos identificaron el BRD9 como un punto vulnerable del sarcoma sinovial
Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Gerard Brien, investigador en Genética del Trinity College de Dublín, utilizó una tecnología de cribado genómico basada en CRISPR para llevar a cabo cribados genéticos sistemáticos en células de sarcoma sinovial con el fin de detectar vulnerabilidades moleculares. El objetivo era identificar proteínas de las que dependen los tumores de sarcoma sinovial para su supervivencia y que, por lo tanto, pudieran servir como dianas farmacológicas.
Los cribados identificaron a BRD9 como una proteína esencial para la supervivencia de las células del sarcoma sinovial. Posteriormente, los estudios bioquímicos confirmaron que BRD9 forma una asociación con la proteína de fusión SS18-SSX, causante de la enfermedad, lo que respalda de manera activa su papel en el desarrollo del cáncer. Esta asociación convirtió a BRD9 en una diana especialmente prometedora: su inhibición no solo eliminaría una proteína de la que depende directamente el cáncer, sino que, al mismo tiempo, bloquearía la proteína de fusión subyacente responsable de la enfermedad.
El estudio se publicó en la revista internacional eLife.
El fármaco degradador de BRD9 y su acción en las células del sarcoma sinovial
Mediante el uso de enfoques contemporáneos de diseño de fármacos, el equipo de investigación desarrolló un nuevo compuesto degradador de BRD9 diseñado para eliminar la proteína BRD9 de las células cancerosas, en lugar de limitarse a inhibir su actividad. Como explicó el Dr. Brien, el fármaco, en esencia, engaña a las células cancerosas para que eliminen una proteína de la que dependen, lo que a su vez provoca la muerte celular.
En ensayos preclínicos realizados en modelos de ratón, la degradación de BRD9 logró bloquear la progresión de los tumores de sarcoma sinovial. Es importante destacar que se descubrió que el fármaco afecta principalmente a los procesos celulares relevantes en el sarcoma sinovial, en lugar de a las células normales y sanas. Esta selectividad constituye un hallazgo significativo, ya que sugiere que el tratamiento podría conllevar menos efectos secundarios que los enfoques de quimioterapia convencionales, que no distinguen entre tejido canceroso y tejido sano.
Por qué este enfoque es importante para los pacientes con sarcoma sinovial
Los pacientes con sarcoma sinovial responden mal al tratamiento convencional, lo que constituye una de las principales razones por las que las tasas de supervivencia se han mantenido tan bajas a pesar de décadas de investigación. El descubrimiento de una proteína susceptible de ser tratada farmacológicamente, que es esencial para la supervivencia del tumor y está directamente relacionada con la mutación causante de la enfermedad, representa un cambio significativo en el panorama terapéutico de este tipo de cáncer.
El hecho de que el SS18 SSX esté presente en todos y cada uno de los casos de sarcoma sinovial también significa que un tratamiento dirigido a su mecanismo dependiente de BRD9 podría, en principio, aplicarse de manera generalizada a toda la población de pacientes, en lugar de limitarse a un subtipo molecular.
Próximos pasos hacia los ensayos clínicos sobre el sarcoma sinovial
Tras los prometedores resultados preclínicos, el siguiente paso del equipo de investigación es llevar el fármaco degradador de BRD9 a ensayos clínicos con pacientes. El Dr. Brien expresó su esperanza de que esta transición se produzca en un futuro próximo, dada la solidez de los datos preclínicos y la clara necesidad no cubierta que existe en la población de pacientes con sarcoma sinovial.
Para los pacientes y las familias afectados por el sarcoma sinovial, la participación en investigaciones clínicas en fase temprana ofrece la posibilidad de acceder a terapias emergentes, al tiempo que contribuye a la base de evidencia que definirá los estándares de tratamiento en el futuro.
FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos oncológicos en centros de todo Estados Unidos. Para consultar los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase el artículo original en Revista R&D.