La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico progresivo que afecta a aproximadamente un millón de personas en los Estados Unidos y se caracteriza por temblores, rigidez muscular, dificultades de movimiento, fatiga y, con el tiempo, demencia. La mayoría de los pacientes comienzan a presentar síntomas alrededor de los 60 años, aunque se han reportado casos en pacientes de tan solo dos años de edad. A pesar de décadas de investigación, los tratamientos disponibles solo abordan los síntomas, sin que exista una terapia aprobada capaz de frenar la neurodegeneración subyacente. Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han desarrollado ahora un fármaco experimental llamado NLY01 que, tanto en cultivos de células cerebrales humanas como en modelos de ratón, bloqueó la degradación de las células cerebrales que define la enfermedad de Parkinson y prolongó la supervivencia en ratones transgénicos en más de 120 días.
Cómo actúa el NLY01 contra la enfermedad de Parkinson a nivel celular
El NLY01 pertenece a una clase de compuestos que se unen a los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1, el mismo tipo de receptor al que se dirigen varios medicamentos ampliamente utilizados para tratar la diabetes tipo 2, entre ellos la exenatida, la liraglutida y la dulaglutida. Si bien estudios previos en animales habían sugerido un potencial neuroprotector para esta clase de fármacos, aún no se había establecido el mecanismo preciso por el cual actuaba en el cerebro. El equipo de Johns Hopkins se propuso determinar exactamente a qué células cerebrales afectaba el NLY01 y de qué manera.
Al probar el NLY01 en los tres principales tipos de células cerebrales —astrocitos, microglías y neuronas—, los investigadores descubrieron que las microglías presentaban la mayor concentración de sitios de unión al fármaco, aproximadamente el doble que los otros tipos de células, y diez veces mayor en personas con enfermedad de Parkinson en comparación con aquellas que no la padecían. Esta concentración apuntaba directamente a las microglías como objetivo principal.
El papel de la microglía y los astrocitos en la progresión de la enfermedad de Parkinson
Las microglías son células cerebrales que responden a las infecciones o lesiones enviando señales químicas por todo el sistema nervioso central. El equipo de la Universidad Johns Hopkins había demostrado anteriormente que estas señales pueden provocar que los astrocitos —las células con forma de estrella que facilitan la comunicación neuronal— pasen a un estado de activación agresivo. Una vez activados, estos astrocitos atacan las conexiones entre las células cerebrales, lo que provoca la muerte de las neuronas y da lugar a las zonas muertas de tejido cerebral características de la enfermedad de Parkinson.
Cuando los investigadores trataron la microglía humana con NLY01 en cultivos celulares desarrollados en laboratorio, descubrieron que el fármaco desactivaba eficazmente las señales de activación. Los astrocitos sanos, combinados con la microglía tratada con NLY01, no se transformaron en la forma activada y destructiva, sino que se mantuvieron como células neuroprotectoras funcionales. Esto sugirió que el NLY01 podría interrumpir la cascada celular que impulsa la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson antes de que comience.
Resultados del modelo murino de la enfermedad de Parkinson para NLY01
El equipo probó el NLY01 en dos modelos distintos de ratones con enfermedad de Parkinson. En el primero, se inyectó a los ratones alfa-sinucleína, la proteína conocida como el principal factor molecular causante de la enfermedad de Parkinson. Los ratones no tratados mostraron un deterioro motor pronunciado a lo largo de seis meses en las pruebas de comportamiento. Los ratones tratados con NLY01 mantuvieron una función física normal y no mostraron pérdida de neuronas dopaminérgicas, la población celular cuya destrucción es la característica definitoria de la enfermedad de Parkinson.
En el segundo experimento, se utilizaron ratones transgénicos modificados genéticamente para producir en exceso la sinucleína alfa de tipo humano con el fin de simular la enfermedad de Parkinson familiar. En condiciones normales, estos ratones fallecen a causa de la enfermedad en un plazo de 387 días. El tratamiento con NLY01 prolongó la supervivencia en más de 120 días, y el examen de los cerebros de los ratones tratados reveló pocos signos de las características neurodegenerativas típicas de la enfermedad de Parkinson.
¿Qué sigue para el NLY01 y los ensayos clínicos sobre la enfermedad de Parkinson?
El investigador principal, el Dr. Ted Dawson, director del Instituto de Ingeniería Celular de la Universidad Johns Hopkins, describió el NLY01 como un fármaco con una capacidad protectora extraordinaria para las células nerviosas diana y se mostró convencido de que el medicamento podría tener un impacto significativo en los pacientes en un plazo relativamente corto si los ensayos clínicos avanzan según lo previsto. Se esperaba que el fármaco pasara a la fase de ensayos clínicos tras la publicación del estudio en *Nature Medicine*.
El NLY01 es una formulación de acción prolongada con una mejor penetración en el cerebro en comparación con los medicamentos para la diabetes de su clase aprobados por la FDA. Dawson señaló que, basándose en el perfil de seguridad ya establecido de compuestos relacionados que ya se utilizan clínicamente, no prevé obstáculos importantes para probar el NLY01 en seres humanos. Si tiene éxito, podría convertirse en uno de los primeros tratamientos en abordar directamente la progresión de la enfermedad de Parkinson, en lugar de limitarse a controlar sus síntomas.
Para obtener más información sobre la neurología y la investigación del SNC, visite el Blog de FOMAT. FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos sobre la enfermedad de Parkinson y neurología en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase el artículo original en DDDmag.com.