Las enfermedades autoinmunes surgen cuando el sistema inmunitario ataca por error a los propios tejidos del organismo, y comprender por qué ciertas personas tienen predisposición a padecer estas afecciones ha sido un desafío fundamental en el campo de la inmunología y la medicina de precisión. Los antígenos leucocitarios humanos, conocidos como genes HLA, se encuentran entre los reguladores más importantes de la respuesta inmunitaria, y desde hace tiempo se sospecha que las variaciones en estos genes influyen en el riesgo de padecer una amplia gama de enfermedades autoinmunes. Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Arizona han creado ahora el primer catálogo exhaustivo de enfermedades que vincula las variantes de los genes HLA con afecciones de salud a escala poblacional, un recurso que podría transformar la forma en que los médicos identifican y gestionan el riesgo de enfermedades autoinmunes.
¿Qué relación hay entre los genes HLA y las enfermedades autoinmunes?
Las proteínas HLA se expresan en la superficie de las células y funcionan como etiquetas de identificación moleculares, lo que permite al sistema inmunitario distinguir los tejidos propios del organismo de los invasores extraños, como las bacterias y los virus. Cuando este sistema de reconocimiento funciona correctamente, el sistema inmunitario ataca a los patógenos sin afectar al tejido sano. Cuando las variaciones genéticas del HLA alteran este proceso, el sistema inmunitario puede confundirse, generando anticuerpos que atacan a los tejidos normales y desencadenando enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.
Las variantes genéticas individuales del HLA también se han relacionado con reacciones adversas a medicamentos y con el rechazo de trasplantes de órganos, lo que las convierte en clínicamente relevantes en una amplia gama de contextos médicos más allá de la autoinmunidad. El reto ha sido que las investigaciones anteriores solían examinar estas asociaciones enfermedad por enfermedad, lo que impedía obtener una visión completa de cómo las diferentes variantes del HLA se relacionan con múltiples afecciones al mismo tiempo.
Cómo se creó el Catálogo de Enfermedades Autoinmunes
El estudio, publicado en *Science Translational Medicine*, utilizó un enfoque de estudio de asociación de fenoma completo, conocido como PheWAS, para analizar el fenoma completo de los pacientes en cuanto a características de salud, tal como constan en los registros médicos electrónicos. Esto permitió a los investigadores examinar casi 1,400 fenotipos diferentes en cerca de 37,000 personas cuyas muestras de ADN estaban almacenadas en BioVU, la base de datos de ADN de Vanderbilt, así como muestras proporcionadas por el Proyecto de Investigación en Medicina Personalizada de la Clínica Marshfield en Wisconsin.
A partir de los datos genéticos, el equipo dedujo qué proteínas HLA se expresarían en cada individuo y, a continuación, cotejó esas deducciones con los registros médicos para identificar asociaciones entre variantes específicas del HLA y cientos de afecciones. El catálogo resultante confirmó un gran número de asociaciones con enfermedades autoinmunes descritas anteriormente e identificó varias posibles asociaciones nuevas, entre ellas, vínculos con la esclerosis múltiple y el cáncer de cuello uterino.
Lo que revela el Catálogo sobre el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes
Una de las conclusiones más importantes del catálogo es que muchas variantes del HLA influyen en varias enfermedades autoinmunes al mismo tiempo, aunque no siempre de la misma manera. Algunos tipos de HLA aumentan el riesgo tanto de diabetes tipo 1 como de artritis reumatoide. Otros aumentan el riesgo de diabetes tipo 1, pero a la vez ofrecen protección contra la artritis reumatoide. Este complejo patrón de asociaciones que se superponen y, en ocasiones, se oponen entre sí habría pasado desapercibido en estudios que analizaran solo una o unas pocas enfermedades a la vez.
El catálogo también respalda una hipótesis con importantes implicaciones preventivas. Algunas enfermedades autoinmunes podrían desencadenarse cuando personas con ciertas variantes del HLA se exponen a infecciones específicas, lo que genera una respuesta de anticuerpos que posteriormente ataca sus propios tejidos. Si se confirmara ese mecanismo, podría abrirse una vía hacia la prevención: identificar a las personas de alto riesgo en función de su perfil HLA y, a continuación, tratar las coinfecciones antes de que desencadenen una enfermedad autoinmune.
El futuro de la investigación sobre las enfermedades autoinmunes a través de la medicina de precisión
El autor principal, Joshua Denny, doctor en Medicina y máster en Ciencias, profesor de Informática Biomédica y Medicina en la Universidad de Vanderbilt, dirige el Centro de Datos e Investigación del programa federal «All of Us», cuyo objetivo es reclutar a un millón o más de estadounidenses para un estudio histórico sobre los factores genéticos, ambientales y de estilo de vida que afectan a la salud. Denny se mostró convencido de que una recopilación de datos a esta escala permitirá obtener una resolución mucho más detallada de las asociaciones entre el HLA y las enfermedades autoinmunes de lo que es posible en la actualidad.
Los investigadores publicaron el catálogo de enfermedades en phewascatalog.org, poniéndolo a disposición de la comunidad científica en general. El coautor principal, Jason Karnes, señaló que ningún estudio anterior había puesto a disposición de la comunidad científica a gran escala un volumen de datos de este nivel, y la esperanza es que el catálogo sirva de base para futuras investigaciones que relacionen la genética del HLA con la prevención y el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.
Para obtener más información sobre la inmunología y la investigación genética, visite la Blog de FOMAT. FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos en múltiples áreas terapéuticas, incluidas las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase el artículo original en DDDmag.com.