Los medicamentos antivirales podrían ampliarse: se ha logrado un nuevo avance en cinco virus humanos importantes
Un importante descubrimiento científico podría allanar el camino para una nueva clase de medicamentos antivirales dirigidos contra algunas de las enfermedades virales más comunes y extendidas del mundo, entre ellas el resfriado común, la poliomielitis, la meningitis y la encefalitis. Investigadores de la Universidad de Lovaina (Bélgica) y de la Universidad de Helsinki (Finlandia) identificaron una característica estructural hasta ahora desconocida en la superficie de los picornavirus, una amplia familia de virus patógenos para los que actualmente no existen tratamientos antivirales aprobados.
Los resultados se publicaron en la revista de acceso abierto PLOS Biology y representan un posible punto de inflexión en el prolongado esfuerzo por desarrollar medicamentos antivirales eficaces contra los rinovirus y los enterovirus.
¿Qué son los picornavirus y por qué son importantes?
Los picornavirus son una familia diversa de virus que incluye dos grupos principales de importancia clínica: los rinovirus y los enterovirus. En conjunto, estos virus son responsables de una enorme carga mundial de enfermedades infecciosas.
Los rinovirus son la principal causa de las infecciones de las vías respiratorias superiores, comúnmente conocidas como resfriado común, y provocan millones de casos cada año en todo el mundo. Además de causar molestias y una disminución de la productividad, los rinovirus también contribuyen de manera significativa a las exacerbaciones del asma, lo que los convierte en un motivo de gran preocupación para los pacientes con enfermedades respiratorias.
Los enterovirus son responsables de millones de infecciones cada año, incluidos casos de meningitis, encefalitis y poliomielitis. A pesar de la magnitud de la carga de morbilidad que causan tanto los rinovirus como los enterovirus, actualmente no existen medicamentos antivirales aprobados que puedan utilizarse para tratar o prevenir ninguna infección causada por ninguno de estos dos grupos de virus. Esta carencia representa una de las necesidades médicas no cubiertas más importantes en el campo de las enfermedades infecciosas.
El descubrimiento: un hueco oculto en la superficie del virus
El equipo de investigación, dirigido por Rana Abdelnabi y Johan Neyts, de la Universidad de Lovaina, y James Geraets y Sarah Butcher, de la Universidad de Helsinki, estaba buscando posibles candidatos a medicamentos antivirales cuando identificó un compuesto que estabilizaba un picornavirus modelo.
Para comprender cómo funcionaba el compuesto, el equipo utilizó la microscopía electrónica criogénica (cryo-EM), una técnica avanzada de obtención de imágenes que combina miles de imágenes bidimensionales para generar una imagen tridimensional muy detallada del objetivo. La resolución que permite alcanzar la cryo-EM ha revolucionado la virología estructural y ha hecho posible identificar características de las superficies virales que habrían sido invisibles con los métodos anteriores.
Lo que descubrieron fue inesperado. A pesar de décadas de investigación sobre los picornavirus, el análisis por criomicroscopía electrónica reveló una cavidad hasta entonces desconocida, una hendidura en la superficie del virus, en la que se había alojado el compuesto antiviral. Al unirse a esta cavidad, el compuesto estabilizó la partícula viral e impidió que sufriera el cambio de forma necesario para interactuar con las células huéspedes e infectarlas. Al bloquear este cambio de forma, se impide de manera efectiva que el virus se replique.
Por qué la estabilización viral es una estrategia prometedora para los medicamentos antivirales
Para replicarse, los virus deben interactuar con las células huéspedes, y este proceso suele requerir que el virus cambie de forma de una manera muy específica. Impedir ese cambio de forma es una estrategia conceptual bien establecida en el desarrollo de medicamentos antivirales. Lo que hace que este descubrimiento sea especialmente emocionante es que el bolsillo identificado por los investigadores nunca se había descrito antes, lo que significa que abre una vía completamente nueva para el diseño de medicamentos antivirales contra los picornavirus.
Una vez identificado el sitio de unión, el equipo de investigación utilizó el compuesto original como punto de partida para generar múltiples variantes de la molécula antiviral, modificando sistemáticamente su estructura con el fin de maximizar su actividad contra la gama más amplia posible de picornavirus. Este enfoque, conocido como diseño de fármacos basado en la estructura, es una de las herramientas más poderosas de que dispone la química médica moderna.
Cómo hacer frente al reto de la resistencia a los antivirales
Uno de los retos más persistentes en el desarrollo de medicamentos antivirales eficaces es la mutación viral. Los virus se replican rápidamente y con baja fidelidad, lo que significa que acumulan mutaciones con rapidez. Un medicamento que funciona bien contra una cepa viral puede perder su eficacia en cuestión de semanas o meses, a medida que surge y se propaga una variante resistente.
Los investigadores abordaron esta preocupación directamente en su análisis del bolsillo recién descubierto. Si bien es posible que los picornavirus puedan mutar de formas que alteren el bolsillo y reduzcan la unión del fármaco, el equipo plantea la hipótesis de que el bolsillo podría ser tan importante desde el punto de vista funcional para la replicación viral que los virus que contengan versiones mutantes del mismo tendrían una viabilidad significativamente menor. En otras palabras, las mismas mutaciones que harían que el virus fuera resistente al fármaco también podrían reducir su capacidad para replicarse de manera eficiente, lo que crearía una limitación natural al desarrollo de la resistencia. Esto hace que los medicamentos antivirales dirigidos a este bolsillo sean potencialmente más duraderos que muchos compuestos existentes.
Próximos pasos: del descubrimiento al desarrollo clínico
Los investigadores señalan que se sigue trabajando para convertir estos compuestos en medicamentos antivirales eficaces. El camino desde un descubrimiento prometedor hasta un medicamento autorizado es largo y requiere rigurosas pruebas preclínicas, evaluaciones de seguridad y, finalmente, ensayos clínicos en múltiples fases.
Para la comunidad de investigación clínica, descubrimientos como este ponen de relieve la importancia que sigue teniendo la infraestructura dedicada a los ensayos sobre enfermedades infecciosas. A medida que los nuevos candidatos a medicamentos antivirales avancen en su desarrollo, será esencial contar con redes de investigación con experiencia, capaces de reclutar poblaciones de pacientes diversas, para generar la evidencia necesaria para obtener la aprobación reglamentaria.
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Fuente: Revista R&D