Las mutaciones genéticas adaptativas —esas variantes poco frecuentes que ayudan a las poblaciones a sobrevivir y prosperar en sus entornos— han sido históricamente difíciles de detectar entre el vasto ruido de los datos genómicos. Investigadores de la Universidad de Brown han desarrollado un nuevo marco de aprendizaje automático llamado SWIF(r) que cambia esta situación, ofreciendo a los científicos una herramienta más potente y precisa para identificar qué mutaciones han impulsado la adaptación humana en las distintas poblaciones y a lo largo del tiempo.
Las implicaciones de esta investigación van mucho más allá de la biología evolutiva. Comprender las mutaciones genéticas adaptativas y cómo se propagan entre las poblaciones tiene una relevancia directa para la investigación clínica, especialmente a la hora de comprender los orígenes genéticos de las enfermedades, identificar a las poblaciones con mayor riesgo y diseñar ensayos que reflejen la verdadera diversidad biológica de los pacientes a los que pretenden atender. FOMAT apoya la investigación relacionada con la medicina genómica y de precisión a través de su Capacidad para realizar ensayos clínicos de fase II y III y su compromiso con las diversas poblaciones de pacientes a nivel nacional.
Qué hace SWIF(r) y por qué es difícil encontrar mutaciones genéticas adaptativas
La gran mayoría de las mutaciones que se producen habitualmente en los genomas humanos son neutras, lo que significa que no benefician ni perjudican al individuo. Las mutaciones genéticas adaptativas son la excepción: las variantes que confieren una ventaja de supervivencia o reproductiva se propagan rápidamente por una población en las generaciones posteriores a través de un proceso conocido como barrido selectivo. Identificar estos barridos en conjuntos de datos genómicos requiere detectar firmas estadísticas específicas que distingan las variantes adaptativas del fondo neutro.
SWIF(r), siglas de «SWeep Inference Framework controlling for correlation» (Marco de inferencia SWeep que controla la correlación), integra cuatro pruebas estadísticas consolidadas en un único marco de aprendizaje automático. Cada prueba mide una señal distinta de adaptación: si una mutación aparece con mayor frecuencia en una población que en otras, cuánta variación genética existe en la región genómica circundante y otros indicadores de que una fuerte selección natural ha actuado sobre una variante concreta. Al combinar estas pruebas y controlar las correlaciones que surgen entre ellas, SWIF(r) produce resultados más confiables que cualquier prueba individual o método compuesto anterior.
Cómo SWIF(r) identifica las mutaciones genéticas adaptativas con mayor precisión
Los marcos integrados anteriores para la detección de mutaciones genéticas adaptativas tenían una limitación importante: no tenían en cuenta las correlaciones entre las pruebas estadísticas que combinaban, lo que aumentaba las tasas de falsos positivos y dificultaba la interpretación de los resultados. SWIF(r) aborda este problema directamente, controlando esas correlaciones y proporcionando una probabilidad sencilla e interpretable de que una mutación o región genómica determinada sea adaptativa.
Se trata de un avance práctico muy significativo. En lugar de limitarse a identificar regiones genómicas amplias que podrían contener variantes adaptativas, SWIF(r) es capaz de localizar las mutaciones específicas en sí mismas. Y, en lugar de generar resultados estadísticos complejos que requieren la interpretación de expertos, ofrece una puntuación de probabilidad que los investigadores pueden utilizar directamente.
El equipo validó SWIF(r) en un conjunto de datos simulados que contenía mutaciones adaptativas conocidas y en mutaciones adaptativas canónicas identificadas previamente mediante experimentos moleculares. En ambos casos, SWIF(r) superó a las técnicas estadísticas individuales y a los marcos compuestos existentes, al tiempo que generó menos falsos positivos.
Aplicación de SWIF(r) a datos genómicos reales
Tras validar el marco, los investigadores lo aplicaron a datos genómicos reales de los san de Khomani, un grupo de cazadores-recolectores que vive en el sur de África y que presenta la mayor diversidad genética de todas las poblaciones humanas actuales. Esta diversidad ofrece numerosas oportunidades para que surjan mutaciones genéticas adaptativas, lo que convierte a los san de Khomani en una población de prueba ideal para una herramienta diseñada para detectar tales variantes.
Entre los hallazgos más llamativos se encuentran varias mutaciones genéticas adaptativas en genes responsables del almacenamiento de energía y grasa. Estos hallazgos guardan relación con lo que se conoce como la hipótesis del gen ahorrador, que propone que las poblaciones de cazadores-recolectores desarrollaron predisposiciones genéticas hacia un almacenamiento eficiente de grasa debido a un suministro irregular de alimentos. En las sociedades agrícolas, donde la disponibilidad de alimentos es más constante, estos mismos genes pueden convertirse en un lastre, contribuyendo potencialmente a la obesidad y a la diabetes tipo 2.
El análisis SWIF(r) no partió de una hipótesis sobre el metabolismo. Las mutaciones adaptativas simplemente surgieron de los datos, lo que ilustra un enfoque fundamentalmente diferente de la investigación genómica. En lugar de partir de un rasgo o una enfermedad y trabajar hacia atrás para encontrar los genes asociados, SWIF(r) parte del genoma y pone de manifiesto firmas adaptativas que, a su vez, pueden generar nuevas hipótesis para su posterior investigación.
Por qué es importante detectar mutaciones genéticas adaptativas para la investigación clínica
La relación entre las mutaciones genéticas adaptativas y la susceptibilidad a las enfermedades tiene implicaciones directas en el diseño de los ensayos clínicos y en el desarrollo de los tratamientos. Cuando los investigadores comprenden qué variantes genéticas han sido seleccionadas en poblaciones específicas, obtienen información sobre por qué ciertas enfermedades son más frecuentes en esas poblaciones y por qué los tratamientos pueden tener resultados diferentes según los grupos étnicos y genéticos.
Según el Clínica Mayo, la medicina de precisión tiene como objetivo adaptar los tratamientos a cada paciente en función de sus genes, su entorno y su estilo de vida, y las herramientas que mejoran nuestra comprensión de la variación genética adaptativa son fundamentales para alcanzar ese objetivo.
Para las organizaciones de investigación clínica y sus patrocinadores, esto significa que contar con poblaciones de pacientes diversas no es solo un requisito ético, sino también científico. Los ensayos realizados en poblaciones genéticamente homogéneas generan datos que podrían no predecir con precisión la respuesta al tratamiento en poblaciones con historias de adaptación diferentes. El enfoque de FOMAT diversidad en las capacidades de los ensayos clínicos se basan en este reconocimiento, garantizando que los estudios que apoyamos generen datos aplicables a todo el espectro de pacientes que, en última instancia, se beneficiarán de los tratamientos que se están probando.
La ciencia abierta y el futuro de la investigación sobre mutaciones genéticas adaptativas
El equipo de la Universidad de Brown ha publicado el código SWIF(r) como código abierto, invitando a grupos de investigación de todo el mundo a aplicar este marco a conjuntos de datos genómicos de diversas poblaciones. Este enfoque abierto tiene el potencial de acelerar la identificación de mutaciones genéticas adaptativas en poblaciones humanas de todo el mundo, lo que generará una visión más completa de cómo la genética influye en el riesgo de padecer enfermedades y en la respuesta a los tratamientos en diferentes comunidades.
Para los patrocinadores y las organizaciones de investigación por contrato (CRO) que desarrollan medicina de precisión o terapias basadas en datos genómicos, asociarse con organizaciones de investigación capaces de reclutar poblaciones de pacientes diversas es esencial para convertir estos conocimientos genómicos en evidencia clínica. FOMAT’s Excelencia en el reclutamiento de pacientes y la red nacional de investigadores proporcionan la infraestructura necesaria para llevar a cabo estudios que reflejen la diversidad genética que herramientas como SWIF(r) están empezando a cartografiar.