La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune progresiva en la que un diagnóstico y tratamiento tempranos producen sistemáticamente mejores resultados para los pacientes. El enfoque estándar para la detección temprana se ha centrado en identificar los signos clínicos de la enfermedad, pero un creciente número de investigaciones demuestra ahora que la artritis reumatoide puede anticiparse y, potencialmente, interceptarse mucho antes de que aparezcan esos signos clínicos. Un marco desarrollado por la Liga Europea contra el Reumatismo describe seis fases a lo largo del proceso desde la susceptibilidad genética hasta el diagnóstico de la enfermedad, y los investigadores se centran cada vez más en lo que se puede detectar y hacer en cada etapa.
En FOMAT, la reumatología es una de nuestras áreas activas de ensayos clínicos, y la artritis reumatoide es una afección que observamos con frecuencia en las comunidades hispanas a las que atendemos, donde a menudo pasa sin diagnosticar durante años debido al acceso limitado a la atención especializada. La detección y la intervención tempranas son fundamentales para mejorar los resultados de estos pacientes, lo que hace que esta investigación sea especialmente relevante para nuestro enfoque en la identificación y el reclutamiento de pacientes para los ensayos de AR.
El espectro de seis fases del riesgo de artritis reumatoide
El marco de la EULAR describe una progresión que va desde la susceptibilidad genética, pasando por la exposición ambiental, la autoinmunidad localizada, la autoinmunidad sistémica y la preartritis sintomática, hasta llegar finalmente al diagnóstico de la enfermedad clínica. Comprender en qué punto de este espectro se encuentra un paciente permite a los reumatólogos tomar decisiones más fundamentadas sobre la frecuencia de los controles, los umbrales de las pruebas y el momento en que se debe considerar una intervención temprana.
La primera fase identifica a las personas con factores de riesgo genéticos, en particular los alelos de epítopos compartidos del antígeno leucocitario humano, conocidos como HLA SE, que se asocian con un riesgo aproximadamente tres veces mayor que el riesgo basal de desarrollar artritis reumatoide. La segunda fase incorpora la exposición ambiental. Cuando el riesgo genético se combina con los desencadenantes ambientales, el riesgo aumenta drásticamente. Un paciente portador de dos alelos HLA SE que además fuma tiene una probabilidad 21 veces mayor de desarrollar la enfermedad con ACPA positivos. Otros factores ambientales asociados con un riesgo elevado de artritis reumatoide incluyen la enfermedad periodontal, la obesidad, un nivel socioeconómico más bajo y la exposición ocupacional al polvo de sílice.
Los autoanticuerpos como predictores de la artritis reumatoide
El hallazgo con mayor relevancia clínica en la investigación preclínica sobre la artritis reumatoide es que los autoanticuerpos, en particular los anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA), pueden detectarse en el suero sanguíneo años antes de que se desarrolle la enfermedad clínica. Los niveles de estos anticuerpos aumentan a medida que se aproxima la enfermedad, lo que convierte a las pruebas periódicas en personas de riesgo en una estrategia de seguimiento potencialmente valiosa.
Los autoanticuerpos contra las proteínas carbamiladas, conocidos como anti-CarP, constituyen otro biomarcador sérico importante. En un estudio, se identificaron anticuerpos anti-CarP en el 39 % de los pacientes seropositivos con artralgia, en comparación con solo el 6 % de los controles. La presencia de factor reumatoide, junto con la positividad para los ACPA, aumenta aún más el valor predictivo de las pruebas.
Sin embargo, el cribado de autoanticuerpos a nivel poblacional no resulta rentable por sí solo. Los datos de una cohorte holandesa mostraron que, si bien el 40 % de los pacientes con artritis reumatoide dan positivo en la prueba de anticuerpos anti-CCP antes del diagnóstico, ese mismo resultado positivo solo tiene un valor predictivo positivo del 5 % a cinco años en la población general. Las pruebas deben reservarse para los pacientes que presenten factores de riesgo adicionales, en particular nuevos síntomas musculoesqueléticos.
¿Dónde comienza la autoinmunidad de la artritis reumatoide?
Las investigaciones apuntan cada vez más a las superficies mucosas, en particular la boca, los pulmones y el intestino, como los lugares donde se desarrolla inicialmente la autoinmunidad localizada en la artritis reumatoide. La bacteria implicada en la enfermedad periodontal, Porphyromonas gingivalis, podría desencadenar la producción de antígenos citrulinados en el tejido bucal, lo que daría lugar a una respuesta de anticuerpos ACPA. Se han encontrado anticuerpos anti-CCP en la saliva de pacientes con artritis reumatoide, y existe una fuerte asociación establecida entre la enfermedad periodontal y la AR con ACPA positivos.
En los pulmones, el tabaquismo se asocia con la citrulinación en las superficies mucosas de los pacientes positivos a ACPA, y los pacientes con artritis reumatoide en fase temprana pueden presentar cambios pulmonares anormales detectables mediante tomografía computarizada de alta resolución incluso antes de que se manifieste la artritis clínica. En el intestino, los pacientes nuevos con AR no tratados presentan niveles elevados de Lactobacillus y Prevotella copri, aunque aún no se ha determinado si la disbiosis intestinal desencadena la autoinmunidad o es consecuencia de ella.
Herramientas de diagnóstico por imágenes para la detección de la artritis reumatoide en fase preclínica
Las técnicas avanzadas de imagen se están convirtiendo en una de las herramientas más poderosas para identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar artritis reumatoide clínica. La ecografía Doppler de potencia ha demostrado un índice de riesgo de 33 para la progresión hacia la artritis reumatoide en pacientes seropositivos con artralgia y anomalías articulares en la exploración, lo que la convierte en el predictor único más eficaz disponible en la actualidad.
Se ha demostrado que la resonancia magnética permite detectar sinovitis en las articulaciones pequeñas de las manos y los pies en pacientes con anticuerpos antiproteína C-reactiva (ACPA) positivos que presentan dolor, pero que aún no padecen artritis clínica. En un estudio a gran escala, la resonancia magnética identificó inflamación significativa en el 44 por ciento de 93 pacientes con artralgia. La limitación de la resonancia magnética es su sensibilidad sin la especificidad correspondiente, ya que la sinovitis puede aparecer en la resonancia magnética en personas que, por lo demás, están sanas. Las imágenes de PET de macrófagos han mostrado una alta especificidad en estudios iniciales de pacientes ACPA positivos con artralgia, aunque aún no se han comparado directamente con la ecografía y la resonancia magnética.
Los modelos combinados de estratificación del riesgo que integran características clínicas, marcadores serológicos y hallazgos del Doppler de potencia han alcanzado una precisión del 72 % en la predicción de la progresión hacia la artritis en un plazo de dos años, lo que supone un avance significativo en el manejo de la artritis reumatoide en fase preclínica.
Estrategias de intervención temprana para la prevención de la artritis reumatoide
El objetivo final de la investigación preclínica sobre la artritis reumatoide no es solo la predicción, sino también la prevención. Las estrategias de intervención prácticas para los pacientes de alto riesgo incluyen dejar de fumar, el control del peso, el tratamiento de la enfermedad periodontal y la corrección de la disbiosis intestinal. Si bien aún se está investigando si estas modificaciones previenen la progresión de la enfermedad, el perfil de riesgo-beneficio respalda firmemente su aplicación en las personas identificadas como de alto riesgo.
Más allá de los cambios en el estilo de vida, actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar si los fármacos modificadores de la enfermedad, como el abatacept y el rituximab, pueden prevenir el desarrollo de la artritis en poblaciones de riesgo seropositivas. De resultar eficaces, esto supondría un cambio fundamental en el tratamiento de la artritis reumatoide, pasando de una estrategia reactiva a una preventiva.
El profesor Paul Emery, del Instituto de Medicina Reumática y Musculoesquelética de Leeds, describió la intervención temprana como un objetivo realista, que se puede alcanzar mediante una colaboración más estrecha entre los reumatólogos y los médicos de atención primaria, quienes suelen ser los primeros en atender a estos pacientes.
FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos de reumatología en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT. Para obtener más información sobre nuestras áreas de investigación, visite la Blog de FOMAT.
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