Vacuna personalizada contra el cáncer: un hito en la inmunoterapia oncológica
En FOMAT, la inmunoterapia oncológica es una de las áreas más prometedoras que seguimos en la investigación clínica. La vacuna personalizada contra el cáncer supone un cambio fundamental en nuestra forma de abordar el tratamiento de los tumores, y esta investigación de la Universidad Johannes Gutenberg representa un avance significativo para que ese enfoque sea tanto científicamente sólido como económicamente viable.
Por primera vez, se ha demostrado que muchas mutaciones en los tumores —aproximadamente el 20 %— son inmunogénicas, es decir, capaces de movilizar ejércitos de células T tras la vacunación. También por primera vez, se ha demostrado que la mayoría de esos ejércitos de células T son células T helper CD4+, no células T asesinas CD8+. Un equipo de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia, Alemania, diseñó una vacuna personalizada contra el cáncer relativamente asequible y comparativamente fácil de fabricar utilizando este nuevo conocimiento, y eliminó las células cancerosas de pulmón, piel y colon en ratones.
¿Por qué esta vacuna personalizada contra el cáncer supone un hito?
“Este es un artículo que marca un hito”, afirmó Ugur Sahin, oncólogo de Gutenberg y autor principal del artículo publicado en *Nature*. Willem Overwijk, experto en vacunas del MD Anderson Cancer Center, coincidió: “Se trata de un estudio muy bueno y convincente. Que yo sepa, es el primero de este tipo. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en las células T CD8+”.”
Overwijk añadió que una de las ventajas del enfoque de las vacunas personalizadas contra el cáncer es su rapidez, ya que solo requiere la secuenciación del exoma tumoral —que lleva unas pocas semanas— seguida de procesos bioinformáticos y la síntesis del ARN para la vacuna, lo que, en condiciones ideales, lleva una semana. Basándose en los datos obtenidos en animales y en la eficacia ya demostrada de las células T CD4+ en el cáncer humano, cree que las células T CD4 contribuirán de manera sustancial al efecto antitumoral de estas vacunas personalizadas en los pacientes.
Conclusión clave 1: Las células T CD4+ desempeñan un papel mucho más importante de lo que se creía
Sahin describió en el artículo numerosos hallazgos cruciales. El más importante es que el equipo analizó sistemáticamente la inmunogenicidad de las mutaciones, lo que condujo al sorprendente hallazgo de que estas son reconocidas con frecuencia por las células T CD4+.
Antes de este estudio, la literatura existente indicaba que el sistema inmunitario reconocía espontáneamente aproximadamente una de cada 200 mutaciones. El grupo de Sahin analizó de manera imparcial tanto las células CD8+ como las CD4+ y se preguntó qué proporción de mutaciones podía inducir respuestas inmunitarias, llegando a la conclusión de que una proporción mucho mayor —aproximadamente el 20 % de las mutaciones cancerosas— era inmunogénica.
Además, el equipo descubrió que entre el seis y el siete por ciento del total de mutaciones deben ser reconocidas por las células T para controlar el crecimiento tumoral, lo que representa entre el 35 y el 40 por ciento de las mutaciones inmunogénicas. Esta cifra es al menos diez veces mayor que la que se había informado inicialmente. Y si hay 10 mutaciones inmunogénicas, 9 serán reconocidas por las células CD4+ —información que Sahin describió como crucial para el diseño de vacunas personalizadas contra el cáncer.
Conclusión clave 2: Las células T CD4+ penetran directamente en los tumores
Aunque las células T CD8+ suelen considerarse las “asesinas”, el grupo de Sahin demostró que las células T CD4+ penetran en el tumor y estimulan los microentornos antitumorales. Estas células inducen efectos antitumorales directos e indirectos al atraer una afluencia de células T citotóxicas y reducir el número de células T reguladoras.
En 1998, Cornelius Melief, del Hospital Universitario de Leiden, publicó un artículo en *Nature* en el que se demostraba por primera vez que las células T CD4 pueden tener un potente efecto antitumoral. Desde entonces, las células T CD4 habían quedado relegadas a un segundo plano. “Gracias a nuestro estudio, creo que las células CD4 podrían vivir un renacimiento”, afirmó Sahin.
Conclusión clave n.º 3: El ARN hace que la vacuna personalizada contra el cáncer sea asequible
La segunda contribución importante del artículo es el enfoque de la vacuna de ARN, relativamente económico. En lugar de estimular el sistema inmunitario con un epítopo artificial, el grupo mantuvo la configuración natural de las mutaciones generando ARN y flanqueándolo con 13 aminoácidos a ambos lados, en una configuración natural. Esto permite que las células presentadoras de antígenos in vivo capturen los epítopos tumorales y los procesen de forma natural.
El grupo creó casetes con cinco mutaciones cada uno y utilizó dos casetes —lo que suma un total de 10 mutaciones— por vacuna. Mediante un algoritmo y técnicas bioinformáticas para predecir las mutaciones, sintetizaron la vacuna en pocos días, produciendo el ARN sintético en un solo día. Para el ensayo clínico, el proceso lleva aproximadamente tres meses.
La vacuna personalizada contra el cáncer basada en ARN permite a los investigadores incluir epítopos tanto CD4+ como CD8+ de una manera relativamente económica. Por el contrario, la producción de diez péptidos sintéticos largos mediante métodos tradicionales cuesta aproximadamente 1 470 000 euros. “Queremos un tratamiento individual asequible”, afirmó Sahin. “Nuestra visión es ofrecerlo a todo el mundo”.”
Resultados de ensayos clínicos
En el momento de la publicación, este enfoque ya llevaba más de un año en uso clínico. Se incluyó a un total de 15 pacientes, de los cuales la mitad había recibido la vacuna personalizada contra el cáncer. Aunque Sahin no pudo revelar datos provisionales del ensayo, señaló que el equipo estaba entusiasmado por aplicar este enfoque en el ámbito clínico.
También señaló que sería necesario vacunarse repetidamente. A diferencia de las enfermedades infecciosas, en las que se generan anticuerpos de por vida con una o dos dosis, las células T —aunque son extremadamente agresivas— dejan de atacar al cabo de un tiempo y requieren vacunas repetidas.
Cuestiones pendientes y próximos pasos
Overwijk señaló que, si bien el estudio responde a preguntas clave sobre la vacuna personalizada contra el cáncer, también plantea nuevas cuestiones importantes, entre ellas el grado en que se induce la inmunidad espontánea frente a estos epítopos, cómo combaten exactamente los tumores las células T CD4+ y si la covacunación con péptidos que inducen respuestas tanto de las células T CD4+ como de las CD8+ funciona mejor que la vacunación con una sola de estas clases.
“Por supuesto, lo que realmente queremos saber es si la vacunación de los pacientes mediante este algoritmo dará lugar a una eficacia clínica, ya sea como monoterapia o en combinación con el bloqueo de puntos de control”, afirmó Overwijk.
Para comprender cómo la investigación sobre vacunas personalizadas contra el cáncer pasa de los estudios con animales a los ensayos con pacientes, nuestro Introducción a los ensayos clínicos explica todo el proceso de desarrollo, desde los estudios de fase I hasta los de fase IV.
Para quienes estén interesados en el panorama general de los avances en la investigación sobre el cáncer, nuestro artículo sobre el halicondrina, agente anticancerígeno aborda otro logro sináptico histórico que ya se encuentra en ensayos clínicos de fase I.
Según el Instituto Nacional del Cáncer, la inmunoterapia contra el cáncer es una de las áreas más prometedoras y de más rápido avance en la investigación oncológica, y el desarrollo de vacunas personalizadas contra el cáncer representa una de sus fronteras más apasionantes.
Fuente: Bioscience Technology