La beta-amiloide y la proteína tau son las dos proteínas más estrechamente relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, y comprender exactamente cómo interactúan ha sido uno de los principales retos de la investigación sobre la neurodegeneración. El Alzheimer afecta a aproximadamente 40 millones de personas en todo el mundo, y actualmente no existen tratamientos capaces de detener o revertir su progresión. Investigadores de la Universidad de Cambridge han identificado ahora una vía hasta ahora desconocida que conecta la beta amiloide con la proteína tau dentro de las neuronas humanas, un hallazgo que abre nuevas posibilidades para el desarrollo de fármacos y que fue publicado en Cell Reports.
Conclusiones de la investigación sobre la vía de las proteínas beta-amiloide y tau
El estudio se centró en cómo una proteína llamada proteína precursora del amiloide, o APP, se descompone en fragmentos tóxicos de beta-amiloide y cómo ese proceso influye en el comportamiento de la proteína tau. Se sabe desde hace tiempo que la beta-amiloide se acumula fuera de las neuronas para formar placas, y que esta acumulación extracelular puede desencadenar un aumento en la producción de tau. La investigación de Cambridge identificó una segunda vía distinta que opera íntegramente dentro de la propia célula.
Cuando las enzimas secretas descomponen la proteína APP dentro de la neurona, los fragmentos de beta-amiloide resultantes alteran los niveles de tau sin llegar a salir de la célula. Como explicó el investigador principal, el Dr. Rick Livesey, del Wellcome Trust y el Instituto Gurdon de Cancer Research UK, la célula básicamente se lo hace a sí misma. Esta vía intracelular no se había identificado anteriormente, y su descubrimiento significa que atacar la beta amiloide fuera de la célula, lo que ha sido la estrategia principal en la mayoría de los ensayos de medicamentos para el Alzheimer hasta la fecha, podría estar abordando solo una parte del problema.
Por qué las neuronas humanas fueron fundamentales para descubrir esta vía de la beta-amiloide
Una de las contribuciones metodológicas más importantes de este estudio es lo que revela sobre las limitaciones de los modelos murinos en la investigación del Alzheimer. Los ratones no desarrollan de forma natural la enfermedad de Alzheimer y no responden a los fármacos inhibidores de la secretasa utilizados en este estudio de la misma manera que lo hacen las neuronas humanas. La vía que conecta la beta-amiloide con los cambios intracelulares de la proteína tau simplemente no podría haberse identificado en un modelo animal.
Para trabajar con neuronas humanas auténticas, el equipo de Cambridge utilizó células cutáneas de personas con la forma familiar del Alzheimer, la variante hereditaria poco común que suele manifestarse entre los treinta y los cuarenta años y que representa entre el uno y el cinco por ciento de todos los casos. Estas células cutáneas se reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas y luego se indujeron a convertirse en neuronas que portaban todas las características moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Estos grupos de neuronas humanas, descritos por los investigadores como «mini cerebros», proporcionaron un sistema biológicamente auténtico para observar cómo interactúan la beta amiloide y la proteína tau bajo la influencia de fármacos.
Cómo afecta a la proteína tau la manipulación farmacológica de los niveles de beta-amiloide
Mediante el uso de tres clases de fármacos que inhiben las enzimas secretasas responsables de la degradación de la proteína APP en beta-amiloide, los investigadores lograron aumentar o disminuir la velocidad de procesamiento de la APP. De este modo, pudieron observar directamente los cambios correspondientes en los niveles de tau dentro de las neuronas. Cuando aumentaba la producción de beta-amiloide, los niveles de tau se elevaban. Cuando se suprimía, los niveles de tau disminuían.
Esta relación directa y manipulable entre la velocidad de degradación de la APP y los niveles de tau confirma que la vía es funcionalmente real y farmacológicamente accesible. La capacidad de modificar los niveles de tau al actuar sobre el proceso intracelular de la beta-amiloide representa un nuevo punto de entrada terapéutico potencial que difiere de todas las estrategias farmacológicas actuales en la investigación sobre el Alzheimer.
Qué significa esto para el desarrollo futuro de medicamentos contra el Alzheimer
Aunque la vía se identificó en neuronas portadoras de la mutación del Alzheimer familiar, los investigadores descubrieron que esa misma vía también existe en las neuronas humanas sanas. Este hallazgo sugiere que podría ser viable actuar sobre ese mismo mecanismo en el Alzheimer de inicio tardío, la forma mucho más común de la enfermedad. La vía no es una peculiaridad de la variante genética poco común, sino una característica intrínseca de la forma en que las neuronas humanas gestionan el procesamiento de la APP.
El Dr. Simon Ridley, director de investigación de Alzheimers Research UK, señaló que estos hallazgos suponen un avance significativo en la comprensión de los cambios moleculares que causan la demencia y se comprometió a financiar nuevas investigaciones para probar fármacos que frenen la progresión de la enfermedad a través de este mecanismo recientemente identificado.
Para obtener más información sobre la investigación del Alzheimer y las enfermedades neurodegenerativas, visite la Blog de FOMAT. FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos sobre el Alzheimer y el sistema nervioso central en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase el artículo original en Universidad de Cambridge.