La investigación sobre el Alzheimer ha entrado en lo que el destacado genetista Rudolph Tanzi, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, describe como el año más emocionante de las últimas dos décadas. La convergencia de los hallazgos de múltiples equipos de investigación ha resuelto debates de larga data sobre el mecanismo de la enfermedad, ha aclarado por qué fracasaron los ensayos clínicos anteriores y ha abierto un camino realista hacia la prevención y el tratamiento. Por primera vez, el campo cuenta con un modelo coherente y respaldado por evidencia sobre cómo se desarrolla la enfermedad de Alzheimer, y ese modelo ahora está guiando una nueva generación de ensayos clínicos.
Lo que nos revelan actualmente las investigaciones sobre el Alzheimer acerca de la acumulación de amiloide
Durante décadas, la controversia central en la investigación sobre el Alzheimer fue si las placas amiloides o los ovillos de tau eran el principal factor causante de la enfermedad. Tanzi, quien descubrió el primer gen del Alzheimer cuando era estudiante de doctorado en Harvard en 1986, ha sostenido desde hace tiempo que el amiloide es el primer factor, una postura respaldada por la genética, pero que se complica por el hecho de que los modelos de ratón con amiloide no desarrollaron ovillos de tau, y los ensayos clínicos dirigidos al amiloide fracasaron repetidamente.
La explicación de esos fracasos provino de un estudio australiano que hizo un seguimiento de la acumulación de amiloide en pacientes vivos. Los datos mostraron que el amiloide comienza a acumularse en el cerebro aproximadamente 15 años antes de que aparezcan los síntomas. Los ensayos clínicos que fracasaron trataban a pacientes que ya padecían la enfermedad de Alzheimer en estado avanzado, mucho después de que el amiloide hubiera causado el daño. Como dijo Tanzi, tratar a pacientes con Alzheimer con un medicamento para eliminar el amiloide en esa etapa es como darle un medicamento para bajar el colesterol a un paciente que ya está en medio de un ataque al corazón. La hipótesis no era errónea; lo que falló fue el momento en que se aplicó.
El gran avance sobre el Alzheimer en el laboratorio
El segundo avance decisivo provino del propio laboratorio de Tanzi. En un estudio publicado en 2014, su equipo modeló por primera vez la enfermedad de Alzheimer en un sistema celular humano tridimensional, utilizando neuronas humanas derivadas de células madre cultivadas en una matriz de gel que imita el entorno del cerebro. En este modelo, la acumulación de amiloide sí condujo a la formación de ovillos de tau, algo que nunca antes se había demostrado de manera reproducible y que los modelos en ratones no habían logrado demostrar de manera consistente.
Este único hallazgo resolvió una controversia de 30 años en la investigación sobre el Alzheimer. El amiloide provoca ovillos neurofibrilares. Si se detiene la acumulación de amiloide a tiempo, los ovillos no se forman. El modelo también proporcionó una plataforma práctica para probar fármacos candidatos en condiciones que reproducen el cerebro humano con mayor fidelidad que cualquier sistema anterior.
La intervención temprana como nueva orientación en la investigación sobre el Alzheimer
Paralelamente a los hallazgos del modelo de plato, Biogen publicó resultados que mostraban que el tratamiento de pacientes con Alzheimer leve con un anticuerpo llamado BIIB037 eliminaba el amiloide y producía una mejora cognitiva cuantificable. Esta fue la primera prueba de concepto de que la intervención dirigida contra el amiloide, cuando se aplica en una fase lo suficientemente temprana de la progresión de la enfermedad, puede realmente beneficiar a los pacientes, en lugar de limitarse a eliminar la placa sin aportar ningún beneficio funcional.
Reisa Sperling, de Harvard, está llevando a cabo actualmente ensayos clínicos para tratar a pacientes que aún no presentan síntomas de la enfermedad, pero cuyas imágenes cerebrales muestran niveles elevados de amiloide, lo que los sitúa en un grupo de alto riesgo. Este enfoque centrado en la prevención, que permite detectar la enfermedad antes de que cause daños irreversibles, representa la estrategia a corto plazo más prometedora surgida de la investigación sobre el Alzheimer en décadas.
El propio Tanzi tiene dos fármacos en fase de ensayos clínicos: el PBT2, desarrollado a través de Prana Biotechnology, que impide que el amiloide se agregue para que pueda eliminarse del cerebro, y un modulador de la gamma-secretasa que reduce la producción de amiloide en su origen. Tal y como él mismo lo describió, uno cierra el grifo y el otro desatasca el desagüe.
La neuroinflamación como tercer objetivo en la investigación sobre el Alzheimer
El aspecto más reciente de la investigación sobre el Alzheimer que ha cobrado protagonismo es la neuroinflamación. Los estudios de autopsias de personas que fallecieron con la función cognitiva intacta, a pesar de tener el cerebro lleno de placas y ovillos neurofibrilares, revelaron una diferencia clave: no presentaban inflamación cerebral significativa. La secuenciación del genoma completo de esos cerebros identificó variantes en los genes que controlan la inflamación como el probable factor protector.
Los principales reguladores genéticos de la neuroinflamación en el Alzheimer parecen ser dos genes, el CD33 y el TREM2, que controlan la actividad de las células microgliales, las células inmunitarias del cerebro. Cuando se enfrentan a neuronas moribundas, las microglías responden como si se enfrentaran a una infección bacteriana o viral, liberando radicales libres que matan a las células nerviosas en un proceso que Tanzi describe como «fuego amigo». Suprimir esta cascada inflamatoria sin eliminar las funciones protectoras de las microglías es ahora un objetivo central del desarrollo de fármacos para la investigación del Alzheimer.
Actualmente se están llevando a cabo programas de selección de fármacos dirigidos a CD33 y TREM2, y Tanzi calcula que las terapias dirigidas a la neuroinflamación podrían llegar a los pacientes en un plazo de 10 a 15 años, quizá incluso antes, dada la precisión con la que se han identificado ahora los objetivos genéticos.
Un enfoque basado en una combinación de fármacos para prevenir la enfermedad de Alzheimer
El marco que está surgiendo de la investigación sobre el Alzheimer apunta hacia un enfoque de terapia combinada: un fármaco o anticuerpo para prevenir la acumulación de amiloide, un compuesto para detener la propagación de los ovillos de tau una vez formados y un agente antiinflamatorio para proteger a las neuronas de la respuesta inmunitaria de la microglía. Tanzi imagina un futuro en el que las personas de unos 40 años se sometan a pruebas de imagen cerebral de rutina, y aquellas con niveles elevados de amiloide comiencen una terapia farmacológica preventiva, de manera similar a como los pacientes con colesterol alto comienzan hoy en día a tomar estatinas.
El plazo que prevé para la prevención basada en el amiloide es de cinco a diez años. En cuanto a los ovillos neurofibrilares, un anticuerpo de C2N, cuya licencia ha sido cedida a AbbVie, que impide que la proteína tau se propague entre las neuronas, está entrando en fase de ensayos clínicos. En cuanto a la inflamación, la precisión de los objetivos genéticos hace plausible una vía de desarrollo más rápida.
Para obtener más información sobre la investigación en neurología y enfermedades neurodegenerativas, visite el Blog de FOMAT. FOMAT lleva a cabo ensayos clínicos sobre el Alzheimer y el sistema nervioso central en centros de todo Estados Unidos. Para obtener más información sobre los estudios en curso, visite Página de estudios con pacientes de FOMAT.
Para consultar el texto completo, véase la entrevista original de la Harvard Gazette en DDDmag.com.