El análisis exhaustivo realizado por un equipo científico del Hospital McLean sobre las últimas investigaciones acerca de cómo el cerebro moldea las respuestas a los retos cognitivos y emocionales ha revelado el potencial de nuevos tratamientos cerebrales para trastornos psiquiátricos que se centran en circuitos cerebrales específicos. La revisión detallada, titulada “An Emerging Circuit Pharmacology of GABAA Receptors” (Una farmacología emergente de los receptores GABAA), está disponible en línea en la revista Tendencias en ciencias farmacológicas.
“En casi cualquier momento, la actividad cerebral está determinada por un equilibrio dinámico entre los neurotransmisores excitadores e inhibidores. Estos cambios de excitación e inhibición moldean esencialmente todas las funciones cerebrales, incluyendo la cognición, la emoción y los mecanismos de protección del cerebro contra la dependencia de las drogas”, explicó la autora principal, Elif Engin, doctora en Neurociencia, neurocientífica asociada del Laboratorio de Neurofarmacología Genética del Hospital McLean y profesora adjunta de Psiquiatría en la Facultad de Medicina de Harvard. “Las grandes alteraciones de este delicado equilibrio pueden provocar ataques epilépticos, mientras que las alteraciones más moderadas son la base de muchos trastornos, incluidos los trastornos del espectro autista y varios trastornos psiquiátricos”.”
A través de su propio trabajo de laboratorio, así como de sus hallazgos como parte de la revisión de la literatura reciente, Engin cree que tener una mayor claridad sobre el impacto de ciertos circuitos dentro del cerebro no solo permitirá una mejor comprensión de la función cerebral, sino también un mejor desarrollo de las opciones de tratamiento.
Según Engin, la principal sustancia química responsable de la inhibición en el cerebro es el ácido gamma-aminobutírico (GABA). El GABA se une a proteínas específicas de la superficie de las células nerviosas, los receptores GABAA, para inhibir la actividad neuronal. Estos receptores presentan diferentes configuraciones, denominadas subtipos, y en los últimos 20 años los investigadores han aprendido mucho sobre las funciones de cada subtipo de receptor. Diversos fármacos, como las benzodiazepinas (por ejemplo, Valium o Xanax) y los anestésicos generales, aumentan la actividad de estos receptores. Se descubrió, por ejemplo, que un subtipo de receptor mediaba la sedación, mientras que otro mediaba la actividad ansiolítica de dichos fármacos.
Si bien la definición de las funciones de los subtipos de receptores ha proporcionado un modelo para el desarrollo de nuevos medicamentos, el conocimiento sobre cómo los circuitos específicos y las poblaciones celulares específicas del cerebro dan forma a comportamientos específicos puede ampliar y mejorar aún más los tratamientos. “En nuestra revisión, introdujimos el novedoso concepto de ‘farmacología de circuitos’, un término que describe cómo los subtipos específicos de receptores GABAA en ubicaciones específicas de circuitos y tipos de células median las acciones farmacológicas”, afirmó Engin. “Cada vez es más evidente que una mejor comprensión del papel de los receptores GABAA en ubicaciones definidas de los circuitos neuronales no solo aumenta nuestro conocimiento fundamental sobre la función cerebral, sino que también abre nuevas vías para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas”.”
Los autores destacaron su propio trabajo, en el que estudiaron el papel de subtipos específicos de receptores GABAA en subregiones del hipocampo. Descubrieron que un tipo específico de receptor en las células granulares de la región conocida como giro dentado es esencial para la capacidad de formar y recordar claramente recuerdos que tienen características similares. Por ejemplo, si compras regularmente en dos tiendas de comestibles diferentes, es posible que te resulte difícil recordar dónde se encuentra normalmente tu cereal favorito en cada tienda. Dado que las tiendas de comestibles tienen diseños bastante similares, los recuerdos de las dos tiendas pueden interferir entre sí. Del mismo modo, si una de las tiendas reorganiza sus productos y empieza a colocar tu cereal favorito en una nueva ubicación, es posible que te resulte difícil aprender esta nueva ubicación debido a la interferencia entre tu recuerdo antiguo y el nuevo.
Aunque el ejemplo de la tienda de comestibles puede parecer trivial, la capacidad de distinguir entre patrones similares, también denominada separación de patrones, es esencial para el funcionamiento cognitivo normal. “Dado que se han observado déficits en la separación de patrones en pacientes con esquizofrenia y trastornos del espectro autista, nuestro trabajo podría sugerir que los compuestos químicos que aumentan la actividad de estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de pacientes con estos trastornos”, afirmó Engin.
Los autores de la revisión también estudiaron cómo se controlan la ansiedad y el miedo en el cerebro. Aunque desde hace casi dos décadas se sabe que fármacos como el Valium requieren un subtipo específico del receptor GABAA para ejercer su acción ansiolítica, los autores han podido identificar recientemente los circuitos neuronales del hipocampo que son esenciales para la acción de este fármaco. Además, han descubierto que se requieren poblaciones celulares distintas en el hipocampo para reducir la ansiedad y para reducir el miedo.
“El hallazgo de microcircuitos hipocampales tan claramente diferenciados que, aparentemente, regulan la ansiedad y el miedo de forma mutuamente excluyente abre la posibilidad de que los científicos puedan desarrollar terapias específicas para cada circuito que se centren específicamente en la ansiedad o el miedo con efectos secundarios mínimos en otros comportamientos”, afirmó Engin. “Nos encontramos en una fase muy temprana de comprensión de cómo los receptores GABAA en poblaciones neuronales y circuitos definidos modulan la función cerebral y median los efectos de los fármacos. Una ampliación de los conocimientos sobre la farmacología de los circuitos podría dar lugar, en última instancia, al desarrollo de nuevos conceptos terapéuticos para el tratamiento de los principales trastornos neuropsiquiátricos”.”