Mediante el uso de células madre y la edición genética, los investigadores del Instituto Salk han descubierto un importante factor impulsor de la investigación sobre el envejecimiento, desde el cáncer hasta la diabetes. Ese factor es la pérdida de heterocromatina, que es potencialmente reversible, ya que se trata de un proceso epigenético que inicialmente no provoca mutaciones genéticas permanentes.
“Hemos identificado la pérdida de heterocromatina como un factor que impulsa el envejecimiento”, declaró el genetista Juan Carlos Izpisua Belmonte, Ph.D., a Bioscience Technology. Su equipo está “desarrollando nuevas herramientas para la edición epigenética” con las que “podríamos revertir los cambios epigenéticos observados durante el envejecimiento y ralentizar o incluso revertir el proceso de envejecimiento. Actualmente estamos trabajando en el desarrollo de tecnologías de edición epigenética”.”
“El artículo relaciona de manera convincente la eliminación del gen WRN (similar a la helicasa RecQ del síndrome de Werner) con la desorganización de la heterocromatina”, declaró el Dr. Willis Li, biólogo del desarrollo de la Universidad de California en San Diego, a Bioscience Technology. “Es otro ejemplo que relaciona la pérdida de heterocromatina con el envejecimiento”. El equipo de Li, que no ha participado en el nuevo trabajo, demostró anteriormente en la mosca de la fruta que el envejecimiento está asociado con la disminución gradual de los niveles globales de heterocromatina. Lo logró reduciendo la heterocromatina mediante mutaciones en un gen llamado HP1, lo que aceleró el envejecimiento, mientras que el aumento de HP1 incrementó los niveles de heterocromatina y prolongó la vida útil. En definitiva, “estos resultados respaldan un modelo de pérdida de heterocromatina para el envejecimiento”, afirmó Li.
El nuevo estudio
En la edición del 30 de abril de la revista Science, el equipo de Belmonte, en colaboración con investigadores de la Academia China de Ciencias, descubrió que las mutaciones genéticas del síndrome de Werner provocan alteraciones en la heterocromatina, conjuntos de cromatina que desempeñan un papel fundamental en el control de la expresión génica.
El síndrome de Werner es una enfermedad devastadora de envejecimiento prematuro que conduce a la muerte entre los 40 y los 50 años. El síndrome está provocado por una mutación en el gen WRN. El gen sano produce una enzima responsable de mantener la estructura del ADN. Pero cuando muta, en el síndrome de Werner, interfiere en los procesos normales de expansión y reparación del ADN. Se desconoce cómo lo hace la proteína WRN anómala.
El equipo de Belmonte creó un modelo celular del síndrome de Werner eliminando el gen WRN de células madre embrionarias (ESC) diferenciadas en células madre mesenquimales adultas (MSC). Esta eliminación provocó alteraciones en la heterocromatina, que se encuentra cerca del núcleo celular.
En trabajos adicionales, el equipo reveló que la proteína WRN interrumpe las estructuras moleculares conocidas por estabilizar la heterocromatina en general. Esto creó, por primera vez, un vínculo entre la desorganización de la heterocromatina y el gen WRN, e implicó también al proceso natural de envejecimiento, no solo al envejecimiento patológico de Werner.
Lo más sorprendente para Belmonte, según declaró a Bioscience Technology, fue la idea de que la WRN participa en el mantenimiento general de la heterocromatina. “En trabajos anteriores se han atribuido varias funciones relacionadas con la replicación, reparación y transcripción del ADN a la proteína Werner (WRN), la helicasa del ADN mutada en el síndrome de Werner”, afirmó. “Además, se sabe que la WRN desempeña un papel en el mantenimiento de los telómeros. Para nosotros fue sorprendente descubrir que la WRN interactuaba con proteínas implicadas en el mantenimiento de la heterocromatina”. Pero así es, según observaron. Las mutaciones en la WRN provocaban alteraciones en la heterocromatina, lo que impulsaba “el proceso de envejecimiento”.”
Una clave para el equipo pareció ser la elección de las ESC para el modelo. Otros grupos han intentado crear células madre a partir de células Werner adultas envejecidas, llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC). El equipo de Belmonte investigó algunas iPSC Werner adultas, pero pronto las descartó. Estaban demasiado debilitadas para manejar toda la desdiferenciación y diferenciación. “Nuestro modelo del síndrome de Werner se basa en el uso de ESC. Para generar este modelo, eliminamos una parte de la proteína WRN, mutada en pacientes con síndrome de Werner. La principal ventaja de este modelo es la posibilidad de generar múltiples tipos de células en las que podemos estudiar el proceso de envejecimiento”.”
Continuó diciendo: “Las IPSC se generan mediante la reprogramación de células somáticas, normalmente células de la piel de un paciente. Descubrimos que la mayoría de las muestras de piel de pacientes con síndrome de Werner disponibles para nuestros estudios presentaban anomalías cromosómicas graves y mutaciones secundarias del ADN. Por estas razones, consideramos que eliminar una parte de la proteína WRN en las ESC constituirá un mejor modelo para el estudio del envejecimiento en el síndrome de Werner”.”
Fecha: 5 de mayo de 2015
Fuente: http://www.biosciencetechnology.com/articles/2015/05/potentially-reversible-driver-aging-found