En muchas partes del mundo, incluyendo el sudeste asiático y el África subsahariana, se cree que la exposición a un producto fúngico llamado aflatoxina causa hasta el 80 % de los casos de cáncer de hígado. Este hongo se encuentra a menudo en el maíz, los cacahuetes y otros cultivos que son alimentos básicos en esas regiones.
Investigadores del MIT han desarrollado una forma de determinar, mediante la secuenciación del ADN de las células hepáticas, si estas han estado expuestas a la aflatoxina.
Este perfil de mutaciones podría utilizarse para predecir si una persona tiene un alto riesgo de desarrollar cáncer de hígado, potencialmente muchos años antes de que los tumores aparezcan realmente.
“Lo que estamos haciendo es crear una huella digital”, afirma John Essigmann, profesor de Ingeniería Biológica y Química William R. y Betsy P. Leitch en el MIT. “En realidad, es una medida de la exposición previa a algo que causa cáncer”.” Este enfoque también podría utilizarse para generar perfiles de otros carcinógenos comunes, afirma Essigmann, autor principal de un artículo que describe los hallazgos en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences la semana del 27 de marzo.
La autora principal del artículo es Supawadee Chawanthayatham, posdoctorada del MIT. Otros autores del MIT son el asistente técnico Charles Valentine, los investigadores científicos Bogdan Fedeles y Robert Croy, el director del BioMicro Center Stuart Levine, el posdoctorado Stephen Slocum y el profesor emérito de Ingeniería Biológica Gerald Wogan. Los investigadores de la Universidad de Washington Edward Fox y Lawrence Loeb también son autores del estudio.
En busca de mutaciones raras
Como ya ha informado anteriormente el laboratorio de Essigmann, la exposición a la aflatoxina suele provocar una mutación genética que convierte la base de ADN guanina en timina. Esto a menudo puede provocar cáncer de hígado, aunque en regiones como Estados Unidos y Europa, donde el suministro de alimentos está más regulado, el riesgo de exposición a la aflatoxina es bajo.
En el nuevo estudio, el equipo del MIT se propuso averiguar si podían identificar las mutaciones producidas por la aflatoxina mucho antes de que se desarrollara el cáncer. En primer lugar, los investigadores expusieron a los ratones a una sola dosis de aflatoxina, cuatro días después de su nacimiento. Tras esta exposición, todos los ratones acabaron desarrollando cáncer de hígado. Los investigadores secuenciaron el ADN de esos tumores y también de las células hepáticas extraídas solo 10 semanas después de la exposición, antes de que se desarrollaran los tumores.
Para detectar mutaciones a las 10 semanas, los investigadores utilizaron una potente técnica de secuenciación del genoma capaz de identificar mutaciones muy raras, que se producen en aproximadamente 1 de cada 10 millones a 100 millones de pares de bases de ADN.
A diferencia de la mayoría de las técnicas de secuenciación del ADN, la utilizada en este artículo, desarrollada por investigadores de la Universidad de Washington, combina datos de dos cadenas complementarias de ADN. Por lo general, cada cadena de ADN bicatenario se secuencia por separado, y cada cadena debe copiarse muchas veces para obtener suficiente ADN para secuenciar. Esta copia da lugar a la introducción de errores, aproximadamente uno por cada 500 pares de bases.
Con la nueva técnica, las dos cadenas complementarias se codifican con un código de barras para que posteriormente se pueda recombinar la información de su secuencia. De esta forma, los investigadores pueden distinguir las mutaciones reales de los errores de copia. Esta técnica es entre 1000 y 10 000 veces más precisa que la secuenciación convencional del ADN, lo que permite a los investigadores estar seguros de que las mutaciones raras que encuentran no son simples errores.
“Detectar eventos poco comunes es algo para lo que se diseñó esta tecnología”, afirma Fedeles.
Los investigadores descubrieron que, a las 10 semanas, ya había aparecido un patrón distintivo de mutaciones que puede servir como “huella” de la exposición a la aflatoxina. Concretamente, alrededor del 25 % de las mutaciones se produjeron en secuencias CGC. Por razones aún desconocidas, la aflatoxina es mucho más propensa a producir mutaciones en la guanina cuando está flanqueada por citosina a ambos lados.
“Incluso a las 10 semanas, aparece una firma mutacional muy clara”, afirma Essigmann. “Es de aparición muy temprana y, según nuestro conocimiento, no se observa con otros carcinógenos”.”
Exposición a las aflatoxinas
A continuación, los investigadores compararon el perfil mutacional de los ratones expuestos a la aflatoxina con las secuencias genéticas encontradas en tumores hepáticos de más de 300 pacientes de todo el mundo. Descubrieron que la firma de las células de los ratones coincidía en gran medida con las firmas de 13 pacientes, principalmente del África subsahariana y Asia, que se creía que habían estado expuestos a la aflatoxina en su dieta.
El equipo del MIT espera ahora diseñar una prueba más sencilla, como un análisis de sangre, que permita examinar fácilmente este perfil mutacional. Los pacientes que den positivo probablemente se beneficiarían de un examen periódico del hígado para determinar si han comenzado a formarse tumores, de modo que estos puedan extirparse quirúrgicamente.
Esta prueba también podría utilizarse para estudiar nuevos medicamentos contra el cáncer, como el oltipraz, o regímenes alimenticios que podrían prevenir las mutaciones del ADN inducidas por las aflatoxinas. En China, los científicos están investigando si el té de brotes de brócoli puede ayudar a prevenir este tipo de cáncer de hígado, ya que el brócoli contiene un compuesto que también bloquea la vía que conduce a las mutaciones inducidas por las aflatoxinas.
Además de investigar cómo otros factores, como la inflamación, influyen en la progresión de los cánceres relacionados con las aflatoxinas, el equipo del MIT tiene previsto buscar perfiles mutacionales producidos por otros carcinógenos hepáticos, como la dimetilnitrosamina, un subproducto químico que recientemente se ha encontrado como contaminante en algunas fuentes de agua potable locales.
“La hipótesis que impulsa este campo es que cada agente que contribuye a los cambios genéticos responsables del cáncer tiene su propia firma mutacional única, y esas firmas pueden utilizarse para identificar las contribuciones de cada uno de estos agentes al tumor que finalmente se desarrolla”, afirma Croy.
Fuente: http://www.biosciencetechnology.com/news/2017/03/new-finding-could-lead-earlier-liver-cancer-diagnosis
Fecha: 28/03/2017