En FOMAT, la hepatología es una de nuestras áreas terapéuticas más activas, y la insuficiencia hepática aguda representa una de las necesidades no cubiertas más urgentes que observamos en la investigación clínica. Con más de 2,000 estadounidenses fallecidos por insuficiencia hepática aguda cada año y pocos tratamientos eficaces disponibles, descubrimientos como este de la Universidad de Michigan apuntan hacia vías terapéuticas completamente nuevas. Comprender cómo se pueden aprovechar las propias proteínas del cuerpo para proteger y reparar el hígado podría cambiar de manera fundamental la forma en que abordamos los ensayos de tratamiento en este ámbito. Esto es lo que los investigadores descubrieron sobre la proteína CPS1 y su papel inesperado en la protección del hígado:
Pero cuando ocurre algo que daña gravemente a un número suficiente de esas células, como una sobredosis de analgésicos que daña el hígado, esta función vital puede detenerse por completo.
Con pocas opciones de tratamiento disponibles, más de 2000 estadounidenses mueren cada año por insuficiencia hepática aguda.
Ahora, una nueva investigación apunta a una posible forma de prevenir ese daño, pero lo que es más importante, incluso de tratarlo, así como a una posible forma de controlar mejor la salud de los pacientes que lo han sufrido.
En un nuevo artículo publicado en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Un equipo de la Universidad de Michigan describe cómo una proteína implicada en una de las funciones más básicas del hígado también da la alarma cuando las células hepáticas se dañan.
Esa alarma, y la ayuda que solicita al sistema inmunitario, pueden ayudar a proteger al hígado de daños mayores, según informan los investigadores. Incluso puede estimular la reparación de un hígado dañado tras una lesión, afirma el Dr. Bishr Omary, que dirigió el equipo de investigación.
Ahora, una nueva investigación apunta a una posible forma de prevenir ese daño, pero lo que es más importante, incluso de tratarlo, así como a una posible forma de controlar mejor la salud de los pacientes que lo han sufrido.
En un nuevo artículo publicado en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Un equipo de la Universidad de Michigan describe cómo una proteína implicada en una de las funciones más básicas del hígado también da la alarma cuando las células hepáticas se dañan.
Esa alarma, y la ayuda que solicita al sistema inmunitario, pueden ayudar a proteger al hígado de daños mayores, según informan los investigadores. Incluso puede estimular la reparación de un hígado dañado tras una lesión, afirma el Dr. Bishr Omary, que dirigió el equipo de investigación.
Función inesperada
En colaboración con un equipo de colegas de la Universidad de Michigan procedentes de diversos campos, Omary y la antigua becaria posdoctoral Min-Jung Park descubrieron una función inesperada de la enzima CPS1, abreviatura de carbamoil fosfato sintetasa-1.
Normalmente, la CPS1 desempeña un papel fundamental en la descomposición del amoníaco, un producto de desecho que el organismo necesita eliminar. Lo hace en las mitocondrias de las principales células del hígado, llamadas hepatocitos.
Normalmente, la CPS1 desempeña un papel fundamental en la descomposición del amoníaco, un producto de desecho que el organismo necesita eliminar. Lo hace en las mitocondrias de las principales células del hígado, llamadas hepatocitos.
Hace unos años, Omary y su equipo descubrieron la CPS1 en un lugar inesperado: la sangre de animales y seres humanos con insuficiencia hepática aguda. Demostraron que la cantidad de CPS1 en la sangre servía como indicador del alcance del daño, pero también descubrieron que desaparecía rápidamente de la sangre. Eso la convertía en un posible marcador temprano de la recuperación de una lesión hepática.
En el nuevo artículo, informan de que la CPS1 se libera normalmente en la bilis, pero acaba en la sangre cuando se produce una lesión hepática aguda. Les sorprendió descubrir que la CPS1 desaparecía en el interior de unos glóbulos blancos llamados monocitos. Allí, descubrieron, realiza una buena acción.
En el nuevo artículo, informan de que la CPS1 se libera normalmente en la bilis, pero acaba en la sangre cuando se produce una lesión hepática aguda. Les sorprendió descubrir que la CPS1 desaparecía en el interior de unos glóbulos blancos llamados monocitos. Allí, descubrieron, realiza una buena acción.
“La CPS1 que se elimina de la sangre reprograma los monocitos para que se conviertan en antiinflamatorios y se desplacen al hígado”, explicó Omary, profesor del Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa y de la División de Gastroenterología y Hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan. “Esta función similar a la de las citocinas, que no tiene nada que ver con su función enzimática habitual, proporciona un mecanismo para el efecto protector que observamos. Es muy emocionante, ya que ofrece una vía potencial para desarrollar nuevos tratamientos para todos los diferentes tipos de insuficiencia hepática aguda”.”
Armando el rompecabezas de CPS1
Park, ahora investigadora científica en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Nacional de Chonnam, en Corea del Sur, dirigió el minucioso trabajo de estudiar la CPS1 en la sangre, la médula ósea, el hígado y la bilis de los ratones, y trabajó para aumentar sus niveles en la sangre inyectando a los ratones un suministro adicional que ella misma generó en el laboratorio.
Los investigadores administraron este CPS1 exógeno a ratones antes de exponerlos a niveles de paracetamol, el mismo medicamento común de venta libre que toman millones de personas y que, en dosis suficientemente altas y en combinación con otras sustancias, puede dañar el hígado. Incluso cuando los ratones recibieron dosis lo suficientemente altas como para causar lesiones agudas, los que recibieron CPS1 añadido de antemano no sufrieron daños hepáticos importantes.
Cuando los investigadores inyectaron CPS1 a ratones después de que recibieran una dosis alta de paracetamol, los hígados de los animales mostraron signos significativos de recuperación.
Los investigadores administraron este CPS1 exógeno a ratones antes de exponerlos a niveles de paracetamol, el mismo medicamento común de venta libre que toman millones de personas y que, en dosis suficientemente altas y en combinación con otras sustancias, puede dañar el hígado. Incluso cuando los ratones recibieron dosis lo suficientemente altas como para causar lesiones agudas, los que recibieron CPS1 añadido de antemano no sufrieron daños hepáticos importantes.
Cuando los investigadores inyectaron CPS1 a ratones después de que recibieran una dosis alta de paracetamol, los hígados de los animales mostraron signos significativos de recuperación.
“La cantidad de CPS1 que se libera de forma natural en la sangre no es suficiente para hacer frente a las lesiones, por lo que el refuerzo resulta muy útil”, explicó Park. “Por el contrario, si el hígado libera una cantidad excesiva en la sangre, esto significa que han muerto demasiadas células hepáticas como para que haya posibilidades de recuperación”.”
Otra forma de CPS1 generada en laboratorio, o recombinante, que no tenía ninguna capacidad para realizar la acción habitual de procesamiento del amoníaco, funcionaba como antiinflamatorio tan bien como la enzima normal. Así que los investigadores pudieron determinar que los efectos eran causados por sus poderes de activación inmunológica, lo que también demostraron utilizando métodos sofisticados adicionales.
Próximos pasos
Omary señala que, dado que la CPS1 es una proteína bastante grande, cualquier esfuerzo por utilizar y comprender su capacidad terapéutica podría mejorarse determinando cuáles de sus componentes son más importantes para desencadenar la respuesta antiinflamatoria, especialmente en casos de insuficiencia hepática aguda. Él y su equipo están trabajando para evaluar exactamente cómo funciona en ratones y determinar si, en última instancia, puede utilizarse como terapia en humanos. Sin embargo, advierte que se necesitará mucho más trabajo para determinar la viabilidad de su uso en humanos.