Fracasa un ensayo sobre enfermedades renales: qué significa el estudio PATENCY-2 para la investigación sobre la ERC
Un ensayo clínico de fase III muy seguido, que evaluaba un tratamiento prometedor para la enfermedad renal, no ha logrado alcanzar sus criterios de valoración principales, lo que plantea importantes interrogantes sobre el futuro de la investigación en materia de acceso vascular para la hemodiálisis. Proteon Therapeutics anunció que su ensayo PATENCY-2 con vonapanitasa en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) no obtuvo resultados estadísticamente significativos en ninguno de sus criterios de valoración coprimarios, a pesar de los indicios previos de posibles beneficios observados en estudios anteriores.
Para la comunidad de investigación clínica, los ensayos fallidos no son el final de la historia. Representan datos fundamentales que replantean la forma en que los patrocinadores, los investigadores y las autoridades reguladoras abordan el diseño de los ensayos, la selección de pacientes y la estrategia de criterios de valoración en áreas terapéuticas complejas como la nefrología.
¿Qué es la enfermedad renal crónica y por qué es importante el acceso para la hemodiálisis?
La enfermedad renal crónica es una afección progresiva en la que los riñones pierden gradualmente su capacidad para filtrar los desechos y el exceso de líquido de la sangre. A medida que la enfermedad renal avanza hasta llegar a la etapa terminal, los pacientes suelen necesitar hemodiálisis, un proceso que filtra la sangre mediante una máquina varias veces por semana.
La hemodiálisis depende de un acceso vascular confiable, y la opción más recomendada es una fístula arteriovenosa, una conexión creada quirúrgicamente entre una arteria y una vena del brazo. Sin embargo, las tasas de fracaso de las fístulas siguen siendo inaceptablemente altas. Como señaló Anthony J. Bleyer, profesor de Nefrología en Wake Forest Baptist Health y autor principal de un estudio relacionado: “Si bien una fístula arteriovenosa funcional sigue siendo el estándar de referencia para el acceso vascular en hemodiálisis, las tasas de fracaso siguen siendo inaceptablemente altas, lo que resulta en una mayor morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad renal y mayores costos de atención médica”.”
Esta necesidad no cubierta es precisamente para lo que se diseñó la vonapanitasa.
Acerca de Vonapanitase y el ensayo PATENCY-2
Vonapanitase es una elastasa humana recombinante diseñada para mejorar los resultados del acceso vascular en hemodiálisis mediante una única administración en el momento de la creación de la fístula. El medicamento había recibido las designaciones de «terapia innovadora», «vía rápida» y «medicamento huérfano» de la FDA, así como la designación de «medicamento huérfano» de la Comisión Europea, lo que refleja la importante necesidad no cubierta en este ámbito del tratamiento de la enfermedad renal.
El ensayo PATENCY-2 contó con la participación de 603 pacientes de 39 centros médicos de Estados Unidos y Canadá. Fue el cuarto ensayo del programa clínico de Proteon para la vonapanitasa, y se realizó un seguimiento de los pacientes de cada ensayo durante un máximo de un año, con dos años adicionales de seguimiento prolongado. En los cuatro ensayos, Proteon reclutó a más de 1100 pacientes en más de 60 centros, lo que representa uno de los programas de desarrollo clínico más grandes jamás realizados en el ámbito del acceso vascular para hemodiálisis.
El ensayo tenía dos criterios de valoración principales: la fístula utilizada para la hemodiálisis y la permeabilidad secundaria, que mide el tiempo que la fístula permanece funcional antes de su fallo definitivo.
Por qué el ensayo no logró alcanzar sus criterios de valoración
En cuanto al primer criterio de valoración primario conjunto, el 69,7 % de los pacientes tratados con vonapanitasa logró utilizar la fístula para la hemodiálisis, en comparación con el 65,1 % de los pacientes del grupo de placebo. Aunque numéricamente fue mayor en el grupo de tratamiento, esta diferencia no alcanzó significación estadística.
En cuanto al segundo criterio de valoración principal secundario, la permeabilidad secundaria, la comparación de las curvas de Kaplan-Meier no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Al cabo de un año, el 78 % de los pacientes con enfermedad renal que recibieron vonapanitasa mantuvieron la permeabilidad secundaria, en comparación con el 76 % de los pacientes del grupo de placebo.
“Creemos que este ensayo se llevó a cabo correctamente y nos sorprenden y decepcionan estos resultados”, afirmó Timothy Noyes, presidente y director ejecutivo de Proteon Therapeutics. “Queremos dar las gracias a los investigadores clínicos y a los pacientes que se ofrecieron como voluntarios para participar en este importante programa clínico”.”
Contexto: PATENCY-1 tampoco dio la talla
El fracaso del estudio PATENCY-2 no fue del todo inesperado, teniendo en cuenta los resultados del estudio anterior, PATENCY-1, que tampoco logró alcanzar su objetivo principal de mejorar la permeabilidad primaria sin asistencia. Los resultados del estudio PATENCY-1 se dieron a conocer en diciembre de 2016, y los datos se publicaron en la revista *Journal of Vascular Surgery* en enero de 2019.
Sin embargo, el estudio PATENCY-1 sí mostró un resultado en un criterio de valoración secundario preespecificado: una disminución del 34 % en el riesgo de pérdida secundaria de permeabilidad a lo largo de un año en comparación con el placebo, y un aumento relativo del 45 % en el uso de la fístula para hemodiálisis en comparación con el placebo. Estos hallazgos secundarios alimentaron el optimismo respecto al estudio PATENCY-2, lo que hizo que el fracaso del ensayo confirmatorio, de mayor envergadura, resultara especialmente difícil de asimilar tanto para la empresa como para el sector.
Tras el anuncio de PATENCY-2, las acciones de Proteon cayeron un 84 %. La empresa informó de que, a 31 de marzo de 2019, contaba con aproximadamente 16,5 millones de dólares en efectivo e inversiones disponibles, y declaró que evaluaría sus opciones estratégicas tras revisar el conjunto completo de datos de PATENCY-2.
Lo que los ensayos fallidos enseñan a la comunidad de investigación clínica
Los resultados negativos de los ensayos clínicos en la investigación sobre enfermedades renales tienen un gran valor científico. Comprender por qué un ensayo bien diseñado y con la potencia estadística adecuada no logra alcanzar sus criterios de valoración, a pesar de la existencia de mecanismos biológicamente plausibles y de señales positivas previas, es esencial para el avance de este campo.
Entre las preguntas clave que surgen a raíz de los resultados del estudio PATENCY-2 se encuentran si las definiciones de los criterios de valoración reflejaron adecuadamente un beneficio clínico significativo, si los criterios de selección de pacientes se especificaron de manera óptima y si el diseño de administración única fue el enfoque adecuado, dada la complejidad de la progresión de la enfermedad renal.
Este es precisamente el tipo de cuestiones que las organizaciones de investigación clínica con experiencia deben ayudar a los patrocinadores a analizar a fondo a la hora de diseñar ensayos de nefrología.
FOMAT e Investigación Clínica en Nefrología
FOMAT Medical Research cuenta con experiencia en el apoyo a ensayos clínicos en nefrología y áreas terapéuticas relacionadas. Nuestra red nacional de investigadores comunitarios incluye centros con acceso a poblaciones de pacientes con enfermedades renales, entre ellos aquellos que requieren hemodiálisis e intervenciones de acceso vascular. Apoyamos a los patrocinadores y a las organizaciones de investigación por contrato (CRO) en el diseño y la ejecución de estudios desde la Fase I hasta la Fase IV, con el rigor operativo y la diversidad de pacientes que exigen los ensayos complejos en nefrología.
Si usted es un patrocinador o una organización de investigación por contrato (CRO) que trabaja en el ámbito de las enfermedades renales o áreas relacionadas, póngase en contacto con nuestro equipo para descubrir cómo FOMAT puede ayudarte en tu próximo estudio.