La investigación sobre la barrera hematoencefálica ha sido durante mucho tiempo uno de los retos más difíciles en el desarrollo de fármacos, y un equipo de la Universidad de Harvard acaba de dar un importante paso adelante. Los científicos del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica han creado un chip de barrera hematoencefálica que reproduce la barrera hematoencefálica humana con un nivel de fidelidad nunca antes alcanzado en un entorno de laboratorio. Este avance, publicado en Nature Communications, podría transformar la forma en que los investigadores desarrollan y prueban medicamentos para el cáncer cerebral, la neurodegeneración, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras afecciones del sistema nervioso central.
Por qué la barrera hematoencefálica es un problema tan difícil
La barrera hematoencefálica es una estructura altamente especializada que controla lo que entra en el cerebro desde el torrente sanguíneo. Está formada por finos vasos sanguíneos capilares constituidos por células endoteliales microvasculares cerebrales, envueltas por pericitos de soporte y rodeadas por astrocitos en forma de estrella. En conjunto, estas células crean una pared herméticamente sellada que bloquea las sustancias nocivas, al tiempo que permite el paso selectivo de nutrientes y metabolitos esenciales.
Esta función protectora es fundamental para la salud del cerebro. Sin embargo, esa misma selectividad que protege al cerebro también impide que la mayoría de los fármacos lleguen a sus objetivos en su interior. La gran mayoría de los compuestos con potencial terapéutico, incluidos los anticuerpos, los agentes quimioterapéuticos y otras moléculas de gran tamaño, no pueden atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades suficientes para resultar eficaces. Por eso sigue siendo tan difícil tratar los tumores cerebrales, las enfermedades neurodegenerativas y las infecciones del SNC, a pesar de décadas de investigación.
En algunas enfermedades cerebrales, la barrera hematoencefálica también se rompe de forma localizada, lo que permite que sustancias neurotóxicas, células inmunitarias y patógenos se filtren al cerebro y causen daños irreversibles. Comprender y reproducir la barrera hematoencefálica en el laboratorio es esencial para desarrollar tratamientos que puedan atravesarla de forma segura o estabilizarla cuando falla.
Por qué los modelos anteriores no eran lo suficientemente buenos
Históricamente, los investigadores han recurrido a modelos animales, en particular a ratones, para estudiar la barrera hematoencefálica y evaluar el transporte de fármacos a través de ella. El problema es que la composición y las funciones de transporte de la barrera hematoencefálica difieren significativamente entre ratones y seres humanos, lo que hace que los modelos animales no sean predictores fiables del comportamiento real de un fármaco en pacientes humanos.
Los modelos in vitro que utilizan células de tejido cerebral humano primario tampoco han dado los resultados esperados. Los sistemas de laboratorio anteriores no lograban reproducir adecuadamente la función de barrera física, las capacidades de transporte selectivo y la actividad de transporte de fármacos y anticuerpos de la barrera hematoencefálica humana real, lo que limitaba su utilidad como herramientas para el desarrollo de fármacos.
El chip de la barrera hematoencefálica de Harvard: cómo funciona
El equipo dirigido por el Dr. Donald Ingber, director fundador del Instituto Wyss, superó estas limitaciones mediante dos innovaciones clave: la tecnología microfluídica de «órganos en un chip» y un enfoque de diferenciación celular que simula la hipoxia.
Los investigadores comenzaron diferenciando células madre pluripotentes inducidas (iPS) humanas en células endoteliales microvasculares cerebrales en condiciones de bajo nivel de oxígeno, imitando el entorno en el que se forma naturalmente la barrera hematoencefálica durante el desarrollo embrionario. Al reducir la concentración de oxígeno del 20 % habitual a solo un 5 %, las células iPS activaron un programa de desarrollo muy similar al del embrión, produciendo células endoteliales con una funcionalidad significativamente mayor que las generadas en condiciones normales de oxígeno.
A continuación, estas células endoteliales inducidas por hipoxia se transfirieron a un dispositivo microfluídico de «órgano en un chip»: dos canales paralelos separados por una membrana porosa y perfundidos continuamente con líquido. Un canal estaba recubierto con las células endoteliales de la barrera hematoencefálica; el otro estaba poblado con una mezcla de pericitos y astrocitos cerebrales humanos primarios. Bajo la tensión de cizallamiento del fluido en movimiento, las células se organizaron en una estructura que reproducía fielmente la arquitectura y la función de la barrera hematoencefálica humana real.
El chip de barrera hematoencefálica resultante pudo mantenerse estable durante al menos 14 días, mucho más tiempo que los modelos anteriores de barrera hematoencefálica humana, lo que lo convierte en una herramienta de investigación y desarrollo más práctica.
Lo que puede hacer el chip: transporte de fármacos y de anticuerpos
El chip de barrera hematoencefálica potenciado por hipoxia demostró varias capacidades fundamentales que los modelos anteriores no podían igualar.
En primer lugar, el chip mostró una función de barrera más hermética que los modelos de control, con un mayor número de sistemas de transporte selectivo y de transporte de fármacos. Los investigadores también lograron abrir de forma reversible la barrera hematoencefálica durante breves periodos aumentando la concentración de manitol, imitando así una estrategia que ya se utiliza en entornos clínicos para permitir el paso temporal de moléculas de fármacos de gran tamaño.
En segundo lugar, el chip reprodujo con precisión el comportamiento de las bombas de eflujo. Cuando los investigadores bloquearon la glicoproteína P —una bomba clave que normalmente devuelve los fármacos del cerebro al torrente sanguíneo—, el transporte del fármaco anticancerígeno doxorrubicina desde el canal vascular hacia el canal cerebral aumentó considerablemente, coincidiendo con lo observado en pacientes humanos.
En tercer lugar, el chip reprodujo fielmente la transcitosis mediada por receptores, el proceso mediante el cual el cerebro absorbe selectivamente nutrientes y moléculas específicas del torrente sanguíneo. Utilizando receptores de transcitosis conocidos, como el LRP-1 y los receptores de transferrina, el equipo demostró que el chip podía utilizarse para simular el transporte de anticuerpos terapéuticos al cerebro, una capacidad con enormes implicaciones para el desarrollo de fármacos destinados al SNC.
“Nuestro enfoque para modelar el transporte de fármacos y anticuerpos a través de la barrera hematoencefálica humana in vitro con una precisión tan alta y sin precedentes supone un avance significativo con respecto a las capacidades actuales en esta área de investigación tan compleja”, afirmó Ingber.
Aplicaciones en la investigación de enfermedades cerebrales
Más allá de los estudios sobre el transporte de fármacos, el chip de barrera hematoencefálica potenciada por hipoxia puede utilizarse para modelar cómo determinadas enfermedades cerebrales afectan a la propia barrera hematoencefálica. Los autores señalan que el sistema es muy adecuado para estudiar los cambios en la barrera hematoencefálica asociados con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras afecciones neurológicas. También puede adaptarse para aplicaciones de medicina personalizada utilizando células iPS derivadas de pacientes, lo que podría permitir a los investigadores estudiar cómo responde la barrera hematoencefálica de un paciente concreto a fármacos específicos antes de iniciar el tratamiento.
El Instituto Wyss ha puesto en marcha un programa específico sobre el transporte a través de la barrera hematoencefálica para aprovechar estos hallazgos, con objetivos que incluyen el descubrimiento de nuevas dianas de transporte en la superficie vascular de las células endoteliales cerebrales y el desarrollo de anticuerpos de transporte totalmente humanos con una mayor capacidad de dirigirse al cerebro.
Qué significa esto para los ensayos clínicos del SNC
Los avances en la investigación sobre la barrera hematoencefálica influyen directamente en el panorama de los ensayos clínicos para las enfermedades neurológicas. A medida que las nuevas estrategias de administración de fármacos pasen del laboratorio a los ensayos en humanos, la demanda de centros de investigación con experiencia y acceso a poblaciones de pacientes neurológicos aumentará considerablemente.
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Fuente: Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, Nature Communications