El crecimiento descontrolado de las células cancerosas se debe a su capacidad para secuestrar el programa de crecimiento normal de la célula y sus puntos de control. Por lo general, después de la terapia, se abre una segunda vía de señalización del cáncer tras el cierre de la principal, lo que crea una ingeniosa vía de escape para que la célula cancerosa sobreviva. La respuesta, según los investigadores de la Universidad Case Western Reserve, es anticiparse y bloquear esa vía alternativa prescribiendo dos medicamentos desde el principio. Los resultados del proyecto, dirigido por Ruth Keri, doctora, profesora y vicepresidenta del departamento de farmacología, y directora asociada de investigación básica del Case Comprehensive Cancer Center, se publicaron este otoño en la revista Cancer Research.
Por supuesto, el esfuerzo no fue tan sencillo como duplicar la dosis. Los científicos tuvieron que seleccionar medicamentos específicos que contrarrestaran con precisión los movimientos de las células cancerosas. Básicamente, Keri y sus colegas utilizaron un medicamento, la rapamicina, para detener el crecimiento de las células cancerosas, y un segundo medicamento, el dasatinib, para engañar a las células cancerosas y hacerles creer que el crecimiento original seguía avanzando a buen ritmo.
Los científicos seleccionaron el fármaco rapamicina, un inhibidor de la proteína mTOR (objetivo mamífero de la rapamicina), y dasatinib, un fármaco que bloquea las quinasas de la familia Src (SFK). Curiosamente, ninguno de los dos fármacos, cuando se utiliza solo, ha demostrado una eficacia clínica significativa en el tratamiento del cáncer de mama. Los ensayos clínicos en curso que combinan dasatinib o rapamicina con otras terapias han sido prometedores; sin embargo, este estudio es el primero en demostrar que la combinación de estos dos fármacos puede ser beneficiosa en el tratamiento del cáncer de mama.
A continuación se explica cómo funciona el crecimiento de las células cancerosas y cómo la rapamicina y el dasatinib interrumpen el proceso. La mTOR envía señales que provocan el crecimiento hiperactivo de las células característico del cáncer. Si se bloquean las señales de la mTOR, otra proteína, la AKT (proteína quinasa B), toma el relevo y envía señales para que el cáncer siga creciendo y sobreviviendo. Las SFK también actúan en conjunto con la mTOR y la AKT enviando señales que promueven el crecimiento tumoral.
Los investigadores del laboratorio Keri descubrieron que el medicamento dasatinib impide que las SFK envíen señales y, sin la señalización SKF, AKT no recibe el mensaje de que la señalización mTOR ha sido desactivada por la rapamicina. Por lo tanto, AKT no sabe que debe intervenir y asumir la función de mTOR de enviar las señales necesarias para que el crecimiento tumoral continúe.
“Descubrimos que si se combinan ambos medicamentos, se obtiene una capacidad mucho mayor para destruir los tumores que si se aplica cada uno por separado”, explicó Keri. “Ese es el gran descubrimiento. Recetar ambos es mucho mejor que elegir solo uno de ellos”.”
Los investigadores utilizaron dos modelos diferentes de cáncer de mama en ratones para demostrar la eficacia de esta combinación de fármacos. Se realizaron periódicamente resonancias magnéticas (RM), el mismo tipo de imagen que se utiliza para seguir los tumores de los pacientes, con el fin de visualizar el crecimiento tumoral. Cuando los ratones desarrollaron tumores, un grupo recibió el tratamiento doble con rapamicina y dasatinib, otro grupo solo rapamicina, otro solo dasatinib y un último grupo un placebo.
En el grupo tratado con la combinación de rapamicina y dasatinib, los tumores se redujeron o desaparecieron por completo. Ninguno de los ratones de este grupo experimentó crecimiento tumoral mientras recibía el tratamiento doble. Por el contrario, los ratones de los grupos de tratamiento que recibieron cada fármaco por separado experimentaron un crecimiento tumoral continuo. En el grupo placebo, los tumores crecieron rápidamente a lo largo del estudio.
Peor aún, cuando se suspendió el tratamiento en los grupos que recibían los medicamentos individuales, los tumores volvieron a crecer hasta alcanzar su tamaño original e incluso más en pocos días. Cuando se suspendió el tratamiento combinado, el crecimiento del tumor se retrasó considerablemente durante semanas.
“El tratamiento doble retrasa claramente el crecimiento de los tumores”, afirmó Keri.
Keri y su equipo esperan ahora iniciar un ensayo clínico para determinar si esta terapia combinada es tan eficaz en humanos como lo es en ratones. El primer paso será evaluar si los humanos pueden tolerar la combinación de medicamentos sin verse afectados por su toxicidad. Por su parte, los ratones no mostraron ningún problema de toxicidad.
“Esperamos ver en los seres humanos el mismo efecto que observamos en el modelo murino y, en última instancia, detener o retrasar significativamente el crecimiento tumoral”, afirmó Keri.
Fecha: 28 de octubre de 2014
Fuente: Universidad Case Western Reserve
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