Investigadores de Caltech y UCLA han desarrollado un nuevo enfoque dirigido al ADN mitocondrial envejecido para eliminar el daño celular que se acumula con la edad.
Dirigido por Nikolay Kandul, investigador posdoctoral sénior en biología e ingeniería biológica en el laboratorio del profesor de biología Bruce Hay, el equipo desarrolló una técnica para eliminar el ADN mutado de las mitocondrias, los pequeños orgánulos que producen la mayor parte de la energía química dentro de una célula. Un artículo que describe la investigación aparece en la edición del 14 de noviembre de Comunicaciones de la naturaleza.
Hay cientos o miles de mitocondrias por célula, cada una de las cuales lleva su propio genoma circular de ADN, llamado ADN mitocondrial, cuyos productos son necesarios para la producción de energía. Debido a que el ADN mitocondrial tiene una capacidad de reparación limitada, a menudo se encuentran versiones normales y mutantes del ADN mitocondrial en la misma célula, una condición conocida como heteroplasmia. La mayoría de las personas comienzan su vida con cierto nivel de heteroplasmia, y los niveles de ADN mitocondrial mutante aumentan a lo largo de la vida. Cuando se supera un nivel crítico de ADNmt mutante, las células dejan de funcionar o mueren.
Se cree que la acumulación de ADN mitocondrial mutante a lo largo de la vida contribuye al envejecimiento y a enfermedades degenerativas asociadas al envejecimiento, como el Alzheimer, el Parkinson y la sarcopenia (pérdida de masa muscular y fragilidad relacionadas con la edad). Los defectos hereditarios en el ADN mitocondrial también están relacionados con una serie de afecciones que se dan en los niños, entre ellas el autismo.
“Sabemos que el aumento de las tasas de mutación del ADN mitocondrial provoca un envejecimiento prematuro”, afirma Hay, profesor de biología e ingeniería biológica del Caltech. “Esto, junto con el hecho de que el ADN mitocondrial mutante se acumula en tejidos clave como las neuronas y los músculos, que pierden función a medida que envejecemos, sugiere que si pudiéramos reducir la cantidad de ADN mitocondrial mutante, podríamos ralentizar o revertir aspectos importantes del envejecimiento”.”
El equipo, en colaboración con Ming Guo, titular de la cátedra P. Gene y Elaine Smith de Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y profesor de neurología y farmacología en la UCLA, y con Ting Zhang, estudiante de posgrado de la UCLA, modificó genéticamente la Drosophila, la mosca de la fruta común, de modo que alrededor del 75 % del ADN mitocondrial de los músculos necesarios para volar, uno de los tejidos que más energía consumen en el reino animal, sufrió una mutación en la edad adulta temprana. Este modelo recapitula el envejecimiento en animales jóvenes. La Drosophila crece rápidamente y la mayoría de los genes de enfermedades humanas tienen equivalentes en la mosca, lo que la convierte en un modelo importante para estudiar los procesos relacionados con las enfermedades humanas. Los investigadores decidieron centrarse en los músculos porque este tejido sufre un deterioro dependiente de la edad en todos los animales, incluidos los humanos, y es fácil ver las consecuencias de la pérdida de función.
A diferencia de las mutaciones en el ADN del núcleo, que pueden corregirse mediante mecanismos de reparación celular, las mutaciones en el ADN mitocondrial a menudo no se reparan. Sin embargo, las células pueden descomponer y eliminar las mitocondrias disfuncionales mediante un proceso denominado mitofagia, una forma de control de calidad celular. Lo que no estaba claro antes de este trabajo era si este proceso también podía promover la eliminación selectiva del ADN mitocondrial mutante.
El equipo descubrió que cuando aumentaban artificialmente la actividad de los genes que promueven la mitofagia, incluidos varios genes implicados en las formas familiares de la enfermedad de Parkinson, la fracción de ADN mitocondrial mutado en las células musculares de las moscas se reducía drásticamente. Por ejemplo, la sobreexpresión del gen parkin, que se sabe que promueve específicamente la eliminación de las mitocondrias disfuncionales y que está mutado en las formas familiares de la enfermedad de Parkinson, redujo la fracción de ADN mitocondrial mutado del 76 % al 5 %, mientras que la sobreexpresión del gen Atg1 redujo la fracción al 4 %.
“Tal disminución eliminaría por completo cualquier defecto metabólico en estas células, restaurándolas esencialmente a un estado más juvenil y productor de energía”, señala Hay. “Los experimentos sirven como una clara demostración de que el nivel de ADN mitocondrial mutante puede reducirse en las células mediante un ligero ajuste de los procesos celulares normales”.”
“Ahora que sabemos que existe el control de calidad del ADN mitocondrial y que se puede mejorar, nuestro objetivo es trabajar con el laboratorio del Dr. Guo para buscar medicamentos que puedan lograr los mismos efectos”, añade Hay. “Nuestro objetivo es crear un futuro en el que podamos someternos periódicamente a una limpieza celular para eliminar el ADN mitocondrial dañado del cerebro, los músculos y otros tejidos. Esto nos ayudará a mantener nuestras capacidades intelectuales y nuestra movilidad, y favorecerá un envejecimiento saludable en general”.”
Fuente: https://www.nature.com/articles/ncomms13100
Fecha: 23/11/2016
ensayo clínico