La terapia celular para la diabetes tipo 1, estudiada por investigadores del Boston Children’s Hospital, ha logrado revertir con éxito la diabetes tipo 1 en un modelo murino mediante la infusión de células madre sanguíneas pretratadas para producir más cantidad de una proteína llamada PD-L1, que es deficitaria en ratones (y personas) con diabetes tipo 1. Las células frenaron la reacción autoinmune en células tanto de ratones como de humanos y revirtieron la hiperglucemia en ratones diabéticos.
Los resultados se han publicado hoy en la revista Science Translational Medicine. “Cuando se inyectan estas células, se produce una verdadera remodelación del sistema inmunitario”, afirma Paolo Fiorina, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, del Boston Children's, investigador principal del estudio.
El estudio muestra que las células madre tratadas, administradas a ratones, se alojan en el páncreas, donde se producen las células de los islotes. Casi todos los ratones se curaron de la diabetes a corto plazo, y un tercio mantuvo niveles normales de azúcar en sangre durante toda su vida. El tratamiento fue eficaz tanto si la producción de PD-L1 se estimulaba mediante terapia génica como si se realizaba un tratamiento previo con moléculas pequeñas.
Los poderes del PD-L1
Estudios anteriores han intentado utilizar inmunoterapias para la diabetes tipo 1, con el objetivo de frenar el ataque autoinmune a las células de los islotes del organismo. Estos intentos han fracasado, en parte porque las terapias no se han centrado específicamente en la diabetes. El trasplante autólogo de médula ósea —infundir a los pacientes sus propias células madre sanguíneas para reiniciar su sistema inmunológico— ha ayudado a algunos pacientes, pero no a todos.
“Las células madre sanguíneas tienen capacidades inmunorreguladoras, pero parece que en ratones y seres humanos con diabetes estas capacidades se ven afectadas”, afirma Fiorina, de la División de Nefrología del Boston Children's Hospital. “Hemos descubierto que, en la diabetes, las células madre sanguíneas son defectuosas, lo que favorece la inflamación y posiblemente conduce a la aparición de la enfermedad”.”
Un equipo dirigido por Fiorina y la primera autora, Moufida Ben Nasr, doctora también del Boston Children’s, comenzó por perfilar el transcriptoma de las células madre sanguíneas para averiguar qué proteínas producen las células.
Mediante el uso de un microarray de expresión génica, descubrieron que la red de factores reguladores genéticos (microARN) que controlan la producción de PD-L1 se ve alterada en las células madre sanguíneas de ratones y seres humanos diabéticos. Esto impide la producción de PD-L1, incluso en las primeras fases de la enfermedad.
Además, demostraron que el PD-L1 tiene un potente efecto antiinflamatorio en el contexto de la diabetes tipo 1.
El PD-L1 se conoce como una molécula “punto de control” inmunitario. Se une al receptor PD-1 (muerte programada inhibitoria 1) en las células T inflamatorias que se activan para provocar reacciones autoinmunes. Esto hace que las células T mueran o se vuelvan anérgicas (o inactivas).
Cuando Fiorina, Ben Nasr y sus colegas introdujeron un gen sano para PD-L1 en las células madre, utilizando un virus inofensivo como portador, las células tratadas revirtieron la diabetes en los ratones. Fiorina y sus colegas también descubrieron que podían lograr el mismo efecto tratando las células con una “mezcla” de tres moléculas pequeñas: interferón beta, interferón gamma y ácido poliinosínico-policitidílico.
“Creemos que la resolución de la deficiencia de PD-L1 puede proporcionar una nueva herramienta terapéutica para la enfermedad”, afirma Ben Nasr.
Orientaciones futuras
Se necesitarán más estudios para determinar cuánto tiempo duran los efectos de la terapia celular y con qué frecuencia habría que administrar el tratamiento. “Lo bueno de este enfoque es que prácticamente no tiene efectos adversos, ya que se utilizan las propias células del paciente’, afirma Fiorina.
En colaboración con científicos de Fate Therapeutics (San Diego, California), Fiorina y sus colegas están trabajando para optimizar el “cóctel” de moléculas pequeñas que se utiliza para modular las células madre sanguíneas. El equipo ha completado una reunión previa a la investigación de un nuevo medicamento (IND) con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para apoyar la realización de un ensayo clínico en la diabetes tipo 1.