En experimentos con células cancerosas de colon humano y ratones, un equipo dirigido por científicos del Centro Oncológico Kimmel de la Universidad Johns Hopkins afirma tener pruebas de que el cáncer se origina cuando una parte normal del mecanismo celular que se utiliza habitualmente para reparar el daño en el ADN se desvía de su función habitual. Según los investigadores, si otros estudios confirman estos hallazgos, podrían conducir a la identificación de nuevos objetivos moleculares para fármacos contra el cáncer o pruebas para detectar la recurrencia del cáncer.
Los científicos saben desde hace tiempo que la inflamación crónica, un factor de riesgo para el cáncer, puede dañar el ADN. También saben que la capacidad de las células cancerosas para propagarse se debe en parte a los denominados factores ’epigenéticos“, que sabotean la capacidad de los genes para activarse o desactivarse cuando deben hacerlo. En su nuevo estudio, descrito en la edición del 8 de mayo de Célula cancerosa, los científicos descubrieron una relación entre ambos fenómenos al centrar su atención en una proteína conocida como CHD4, abreviatura de proteína helicasa de dominio cromómico que se une al ADN. Esta proteína está relacionada con la reparación del daño en el ADN.
Los investigadores, principalmente Limin Xia, becario posdoctoral en el laboratorio del Dr. Stephen B. Baylin, profesor de Oncología y Medicina Virginia y D.K. Ludwig y director asociado de programas de investigación en el Centro Oncológico Kimmel, diseñaron una serie de experimentos para determinar cómo la proteína CHD4 repara el daño en el ADN. En otras palabras, utilizar este proceso para determinar si así es como se origina el cáncer.
Origen del cáncer
En primer lugar, los investigadores expusieron células cancerosas del colon humano en el laboratorio al peróxido de hidrógeno, que daña el ADN a través de un proceso similar a la inflamación, concretamente la generación de moléculas altamente reactivas y con carga negativa denominadas especies reactivas del oxígeno (ROS). Los experimentos demostraron que el CHD4 estaba presente en los sitios de daño del ADN a los pocos minutos de la exposición al peróxido de hidrógeno, y pronto se le unió un ”equipo de reparación” formado por otras proteínas, compuesto en parte por metiltransferasas de ADN, proteínas que colocan grupos metilo en los genes para “silenciarlos” o desactivarlos.
A continuación, el equipo de investigación utilizó un rayo láser para provocar daños en el ADN de las líneas celulares del cáncer de colon. Una vez más, CHD4 y su equipo de proteínas reparadoras se abalanzaron sobre la zona dañada.
“Este resultado sugiere que la presencia de CHD4 y sus proteínas asociadas podría formar parte de un sistema universal para reparar el daño en el ADN”, afirma Baylin. Para respaldar esta idea, añade que, cuando el equipo impidió que las células produjeran CHD4 mediante la alteración genética del gen, las proteínas asociadas no aparecieron tras la exposición al peróxido de hidrógeno o al láser.
Según Baylin, es probable que exista un mecanismo para desactivar los genes en las regiones dañadas mientras las células reparan el ADN. Sin embargo, afirma que el equipo de reparación puede permanecer en algunos genes, manteniéndolos desactivados incluso después de que la reparación del ADN haya finalizado o esté en curso.
El tipo de gen que se mantiene desactivado podría estar relacionado con el cáncer, señala el equipo. Los investigadores descubrieron que los ocho genes con mayor probabilidad de estar ya metilados y, por lo tanto, desactivados en las células cancerosas del colon, se consideran potenciales supresores tumorales. Investigaciones posteriores revelaron que estos genes también estaban ya enriquecidos con CHD4. Cuando los investigadores impidieron que las células produjeran CHD4, estos genes perdieron su metilación y se reactivaron, pudiendo producir proteínas que impedían la propagación de las células cancerosas.
Al consultar el Atlas del Genoma del Cáncer, una base de datos financiada por los Institutos Nacionales de Salud que cataloga las mutaciones genéticas que se cree que son responsables del cáncer, los investigadores descubrieron que un subconjunto significativo de cánceres de colon, pulmón y otros tipos —entre el 30 y el 40 por ciento— presentaba niveles mucho más altos de CHD4 que los tejidos sanos.
Con curiosidad por saber cómo CHD4 es atraído hacia el ADN dañado, Xia, Baylin y sus colegas buscaron otros factores que pudieran atraer a CHD4 hacia el sitio del daño en el ADN. Descubrieron que CHD4 interactúa directamente con una enzima llamada 8-oxoguanina glicosilasa (OGG1), que elimina la guanina —una de las unidades que componen el ADN— cuando se daña. Cuando los investigadores eliminaron esta enzima de las células, CHD4 no llegó a las secciones de ADN dañado.
Cuando los investigadores tiñeron con colorante el ADN de las células cancerosas del colon para encontrar las ubicaciones más probables de OGG1, lo encontraron en las ubicaciones de los ocho genes supresores de tumores que a menudo se desactivan cuando se produce el cáncer.
Por último, los investigadores realizaron una serie de experimentos para examinar el comportamiento de dos conjuntos de células cancerosas de colon: uno con una cantidad característicamente alta de CHD4 y otro en el que los investigadores habían utilizado técnicas genéticas para reducir los niveles de esta proteína.
Los investigadores descubrieron que las células cancerosas de colon no modificadas se movían fácilmente en las placas de Petri, penetraban otras membranas celulares y migraban de una zona a otra en ratones vivos para crear nuevos tumores, lo que constituye el sello distintivo de las metástasis.
Sin embargo, cuando los investigadores realizaron los mismos experimentos con células en las que se había eliminado el gen CHD4, estas habían perdido todas estas capacidades características de las células cancerosas.
“En conjunto”, afirmó Baylin, “nuestros experimentos sugieren que el CHD4 y la metilación resultante son un fenómeno realmente importante asociado con la causa del cáncer de colon y, probablemente, de muchos otros tipos de cáncer”.”
Por consiguiente, afirma, encontrar formas de reducir la cantidad de CHD4 en los tumores podría ser una forma de tratar el cáncer y combatir sus orígenes. Además, añade, el seguimiento de los niveles elevados de OGG1, que atrae a CHD4, podría ser útil para que los médicos evalúen el riesgo de aparición y recurrencia del cáncer.