Según la Organización Mundial de la Salud, las infecciones por el VPH causaron aproximadamente 266,000 muertes por cáncer de cuello uterino en todo el mundo en 2012. Las pruebas de detección rutinarias mediante citologías vaginales o pruebas de ADN del virus del papiloma humano han reducido las tasas de mortalidad en los países desarrollados en comparación con las regiones menos desarrolladas del mundo. Aun así, se estima que cada año se diagnostica cáncer de cuello uterino a 12,200 mujeres en Estados Unidos.
Existen vacunas muy eficaces contra la infección por el virus del papiloma humano, incluida la recientemente aprobada Gardasil 9, que inmuniza contra nueve genotipos del VPH conocidos por causar cáncer de cuello uterino, vulva, vagina y ano, así como verrugas genitales. Sin embargo, la vacuna debe administrarse antes de que la persona sea sexualmente activa, ya que no tiene eficacia terapéutica contra las infecciones por el virus del papiloma humano ya existentes.
“Se necesitan urgentemente agentes terapéuticos seguros, eficaces y económicos”, afirmó N. Sanjib Banerjee, profesor adjunto de Bioquímica y Genética Molecular en la UAB y autor principal del estudio sobre el vorinostat.
El epitelio de las zonas anogenitales —el cuello uterino, el pene y el ano— o el epitelio de la boca y la garganta son zonas de infección por el VPH. Sin embargo, el virus del papiloma humano no puede propagarse en cultivos celulares convencionales, lo que dificulta la investigación de sus efectos patógenos. El laboratorio de Louise Chow y Thomas Broker, del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, lleva décadas investigando las interacciones entre el VPH y el huésped. Descubrieron que el programa productivo del VPH depende de la diferenciación del epitelio en un epitelio escamoso de espesor completo. Además, el VPH reactiva la replicación del ADN del huésped en estas células diferenciadas, de modo que las proteínas y los sustratos de replicación quedan disponibles para apoyar la amplificación del ADN viral.
El laboratorio de Chow y Broker reprodujo un epitelio escamoso humano completamente diferenciado mediante el cultivo de queratinocitos humanos primarios en una interfase aire-medio durante dos o tres semanas, un crecimiento que denominan cultivo en balsa. En 2009, su laboratorio desarrolló un modelo revolucionario para el cultivo en balsa de queratinocitos humanos primarios infectados con el VPH-18, lo que permitió una amplificación robusta del ADN del VPH-18 y la producción de progenie viral infecciosa. Este productivo cultivo en balsa es un modelo ideal para la investigación preclínica de posibles agentes contra el virus del papiloma humano.
Banerjee y sus colegas plantearon la hipótesis de que los inhibidores de las histonas deacetilasas, o HDAC, inhibirían la amplificación del ADN del virus del papiloma humano debido a su conocido mecanismo de alteración de la replicación del ADN cromosómico. La replicación cromosómica requiere alteraciones de las proteínas histonas por parte de las HDAC, proteínas que actúan como carretes que enrollan el ADN para ayudar a empaquetar y condensar los cromosomas y el genoma viral. El vorinostat inhibe muchas HDAC, por lo que podría interrumpir no solo la replicación cromosómica, sino también la replicación del ADN viral.
Utilizando cultivos modelo de raft del virus del papiloma humano 18, los investigadores descubrieron que el vorinostat inhibía eficazmente la amplificación del ADN del VPH-18 y la producción del virus. Es importante destacar que el vorinostat también indujo la muerte celular programada, llamada apoptosis, en una fracción de las células diferenciadas. La muerte celular podría atribuirse a la rotura del ADN cuando se interrumpió la replicación del ADN cromosómico. Se obtuvieron resultados similares con otros dos inhibidores de HDAC, el belinostat y el panobinostat. Por el contrario, las células diferenciadas de los cultivos raft no infectados, que no replican su ADN, se salvaron en gran medida en presencia de los inhibidores.
El equipo de la UAB también examinó cómo el vorinostat afectaba a los niveles y funciones de las oncoproteínas virales, y describió los mecanismos que conducían a la muerte celular programada en cultivos infectados con el VPH-18. “Sobre la base de estos estudios detallados”, afirmó Banerjee, “sugerimos que los inhibidores de HDAC son compuestos prometedores para tratar infecciones benignas por VPH, ya que eliminan la producción de progenie y, por lo tanto, interrumpen la transmisión infecciosa”.”
El equipo de la UAB también informó de que el vorinostat provocó una muerte celular extensa en cultivos flotantes de líneas celulares displásicas y cancerosas portadoras del VPH-16. El VPH-16 y el VPH-18 son los virus del papiloma humano de alto riesgo más prevalentes y responsables de causar cánceres anogenitales y orofaríngeos. “Sin embargo, se necesitarían más investigaciones para verificar que estos agentes también podrían ser útiles en el tratamiento de displasias y cánceres asociados al virus del papiloma humano”, afirmó Banerjee.
Fuente: rdmag.com