La tuberculosis es una de las diez principales causas de muerte en todo el mundo. Cada año mueren casi dos millones de personas a causa de esta enfermedad infecciosa y se estima que dos mil millones de personas están infectadas de forma crónica. La única vacuna, desarrollada hace casi 100 años, ofrece una protección limitada y los pacientes se están volviendo cada vez más resistentes a los medicamentos disponibles.
A pesar de este impacto significativo en la humanidad, se sabe muy poco sobre cómo se desarrolla y se propaga la tuberculosis en el cuerpo. Un grupo de investigadores especializados en la investigación de la tuberculosis de los Institutos Gladstone, la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y la Universidad de California en Berkeley utilizaron un enfoque sistemático para obtener una perspectiva completamente nueva sobre la forma en que la tuberculosis infecta a las personas. Su estudio, publicado en la revista científica Molecular Cell, descubrió interacciones entre la tuberculosis y las proteínas humanas que podrían proporcionar nuevos enfoques para combatir la infección.
“Con una mejor comprensión de los mecanismos que utiliza la tuberculosis para alterar nuestra respuesta inmunitaria, podríamos optimizar las estrategias de vacunación y explorar terapias complementarias a los antibióticos”, afirmó Nevan J. Krogan, doctor, investigador principal de los Institutos Gladstone y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de la UCSF.
Una nueva forma de combatir la tuberculosis
La tuberculosis, causada por una bacteria con 4000 genes, contrasta con los virus, que tienen entre 10 y 15 genes. Durante la infección, estos genes producen aproximadamente 100 proteínas dentro de las células humanas. Pero hasta ahora, los científicos no sabían prácticamente nada sobre la función de estas proteínas en el organismo.
Krogan, junto con su colega Jeffery S. Cox, Ph.D., de la Universidad de California en Berkeley, empleó un enfoque basado en la espectrometría de masas para identificar las interacciones entre las proteínas de la tuberculosis y las proteínas humanas.
“Es la primera vez que se aplica este enfoque a la tuberculosis”, explicó Cox, profesor de biología molecular y celular y director del Centro de Enfermedades Emergentes y Desatendidas de la Universidad de California en Berkeley. “Básicamente, esta tecnología funciona colocando un gancho en las proteínas de la tuberculosis. Cuando las extraemos de las células humanas, las proteínas humanas a las que están unidas vienen con ellas, por lo que podemos ver con qué interactúan”.”
Utilizando este método, el equipo de científicos se centró en 34 proteínas de la tuberculosis, muy pocas de las cuales habían sido estudiadas anteriormente. “Encontramos 187 interacciones entre estas proteínas de la tuberculosis y las proteínas humanas”, afirmó Krogan, quien también es profesor de farmacología celular y molecular en la UCSF. “Cada una de esas conexiones podría representar en última instancia un objetivo farmacológico, una nueva forma de combatir la tuberculosis”.”
Una conexión responde tanto a las infecciones bacterianas como a las virales
Tras su descubrimiento inicial, Krogan y Cox centraron su atención en una conexión específica. Estudiaron la interacción física entre la proteína humana CBL y una proteína de la tuberculosis llamada LpqN. Demostraron que, cuando eliminan la proteína LpqN, la tuberculosis tampoco puede infectar las células humanas. Sin embargo, cuando también se elimina la proteína CBL, la infección por tuberculosis puede reanudar su crecimiento normal. Esto sugiere que la CBL interviene en la limitación de las infecciones bacterianas.
“Curiosamente, descubrimos que cuando se elimina la CBL, las células también se vuelven más resistentes a las infecciones por virus, como el herpes”, dijo Cox. “Creemos que la CBL actúa como un interruptor para alternar entre las respuestas antibacterianas y antivirales en la célula. Por eso es importante estudiar las interacciones entre las proteínas de forma imparcial; ¡nunca se sabe lo que se puede encontrar!”.”
Investigación sobre la tuberculosis: una visión holística de problemas complejos
Al estudiar cómo interactúan y colaboran las proteínas, los científicos pueden empezar a mapear las proteínas en las vías y encontrar conexiones inesperadas. A continuación, pueden comparar las interacciones proteicas entre muchos patógenos e identificar similitudes. Con este fin, Krogan y Cox han fundado recientemente la Iniciativa de Mapeo del Anfitrión-Patógeno para la Investigación de la Tuberculosis con investigadores de Gladstone, UCSF, UC Berkeley y UC San Diego. A través de esta iniciativa, mapearán de manera exhaustiva las redes de genes y proteínas que subyacen a las enfermedades infecciosas y desarrollarán tecnologías que conduzcan a terapias específicas.
Los dos científicos también ayudaron a poner en marcha el Programa de Investigación de Enfermedades Virales e Infecciosas BioFulcrum en Gladstone en 2017. El objetivo de este programa es desarrollar terapias dirigidas al huésped. “La mayoría de las terapias para combatir las infecciones se dirigen actualmente contra el virus o la bacteria”, afirma Krogan. “Pero los virus y las bacterias mutan rápidamente y desarrollan resistencia a los tratamientos existentes. En cambio, nosotros queremos dirigirnos a las proteínas humanas del huésped que intervienen en vías comunes. Esto nos permitiría desarrollar terapias que utilicen un solo medicamento para tratar múltiples patógenos”.”
Los científicos especializados en la investigación de la tuberculosis ya han identificado vías comúnmente secuestradas en las células humanas. Los genes humanos secuestrados por la tuberculosis, por ejemplo, son los mismos genes mutados en muchas otras enfermedades, como el cáncer y el autismo. Krogan añadió: “Se trata de encontrar el talón de Aquiles de la célula y atacarlo para combatir muchas enfermedades a la vez’.”