La leucemia mieloide cr\u00f3nica se desarrolla cuando un gen muta, lo que provoca que las c\u00e9lulas madre que forman la sangre crezcan r\u00e1pidamente y se conviertan en c\u00e9lulas anormales, conocidas como tumores leuc\u00e9micos. La enzima Abl-quinasa pertenece a la familia de enzimas \u201cquinasa\u201d, que act\u00faan como interruptores de \u201cencendido\u201d o \u201capagado\u201d de muchas funciones de nuestras c\u00e9lulas. En la leucemia mieloide cr\u00f3nica, la Abl-quinasa hiperactiva es el objetivo de medicamentos que se unen a una parte espec\u00edfica de la enzima y la bloquean, con el objetivo final de destruir la c\u00e9lula cancerosa de r\u00e1pido crecimiento. Sin embargo, los tratamientos suelen verse limitados por el hecho de que las c\u00e9lulas cancerosas pueden adaptarse para resistir a los medicamentos. Los cient\u00edficos de la EPFL han identificado una parte alternativa de la Abl-quinasa a la que los medicamentos pueden unirse y actuar con un riesgo reducido de resistencia a los mismos. Su trabajo se ha publicado en Nature Communications.<\/p>\n
La Abl-quinasa puede \u201cactivar\u201d mol\u00e9culas que intervienen en muchas funciones celulares, incluido el crecimiento celular. En la leucemia mieloide cr\u00f3nica, el cromosoma que contiene el gen de la Abl-quinasa intercambia una secci\u00f3n con otro cromosoma, lo que da lugar al denominado \u201ccromosoma Filadelfia\u201d, que contribuye al desarrollo de los tipos m\u00e1s comunes de tumores leuc\u00e9micos. Cuando esta mutaci\u00f3n tiene lugar en las c\u00e9lulas madre sangu\u00edneas de la m\u00e9dula \u00f3sea, la Abl-quinasa se fusiona con otra prote\u00edna, convirti\u00e9ndose en una enzima hiperactiva y desregulada. Esto hace que un gran n\u00famero de c\u00e9lulas madre formadoras de sangre se conviertan en un tipo anormal de gl\u00f3bulos blancos, lo que da lugar a la leucemia mieloide cr\u00f3nica.<\/p>\n
Para tratar este tipo de leucemia utilizamos medicamentos que se unen espec\u00edficamente y bloquean una parte de la Abl-quinasa llamada \u201csitio activo\u201d. Como su nombre indica, se trata de la parte de la enzima que se une a las mol\u00e9culas para activarlas. Por lo tanto, bloquear el sitio activo con un medicamento detiene la hiperactividad de la Abl-quinasa causada por la mutaci\u00f3n Filadelfia y ralentiza o incluso elimina la producci\u00f3n de c\u00e9lulas sangu\u00edneas cancerosas anormales. El problema es que atacar el sitio activo de la Abl-quinasa a menudo hace que las c\u00e9lulas cancerosas se adapten y desarrollen resistencia a los medicamentos, lo que las hace m\u00e1s dif\u00edciles de eliminar.<\/p>\n
Un equipo de investigadores dirigido por Oliver Hantschel en la EPFL (ISREC) ha descubierto ahora una nueva forma de inhibir indirectamente la actividad de la Abl-quinasa. Los cient\u00edficos realizaron de forma sistem\u00e1tica peque\u00f1as mutaciones estrat\u00e9gicas en la Abl-quinasa que provocaron un cambio en su estructura tridimensional. A continuaci\u00f3n, analizaron cada versi\u00f3n mutante de la enzima para ver si su funci\u00f3n cambiaba.<\/p>\n
El equipo de Hantschel se bas\u00f3 en estudios previos que demostraban que la Abl-quinasa est\u00e1 controlada indirectamente por otra parte de s\u00ed misma llamada \u201cregi\u00f3n SH2\u201d, que se encuentra cerca del sitio activo. Normalmente, la regi\u00f3n SH2 regula el sitio activo abri\u00e9ndolo y cerr\u00e1ndolo. Pero con la mutaci\u00f3n Filadelfia, esa regulaci\u00f3n se pierde. Lo que descubrieron los cient\u00edficos fue que, cuando la mutaci\u00f3n Filadelfia entra en vigor, la regi\u00f3n SH2 \u201csujeta\u201d el sitio activo de la Abl-quinasa y lo obliga a funcionar a toda velocidad.<\/p>\n
El descubrimiento ofrece la primera imagen de los eventos moleculares que rodean la hiperactividad de la Abl-quinasa. Al bloquear la regi\u00f3n SH2, es posible modular la actividad de la enzima y, tal vez, detener el crecimiento de los tumores leuc\u00e9micos. Y dado que la regi\u00f3n SH2 es com\u00fan a otras quinasas, es probable que el efecto se extienda tambi\u00e9n a otros tipos de c\u00e1nceres, en particular aquellos que se caracterizan por una actividad an\u00f3mala de las quinasas. Por \u00faltimo, Oliver Hantschel espera que este enfoque pueda superar el problema de la resistencia de los tumores a los medicamentos, ya que podr\u00eda ofrecer una forma alternativa de inhibir la enzima y reducir la probabilidad de que se produzcan mutaciones en las c\u00e9lulas tumorales de r\u00e1pido crecimiento.<\/p>\n
Fecha: 17 de noviembre de 2014<\/p>\n
Fuente: Escuela Polit\u00e9cnica Federal de Lausana<\/p>\n
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