Investigadores del Instituto de C\u00e9lulas Madre de Harvard (HSCI) del Hospital General de Massachusetts (MGH) y del Hospital Infantil de Boston (BCH) han utilizado por primera vez una t\u00e9cnica relativamente nueva de edici\u00f3n gen\u00e9tica para crear lo que podr\u00eda resultar una t\u00e9cnica eficaz para impedir que el VIH invada y destruya el sistema inmunol\u00f3gico de los pacientes.<\/p>\n
Este es el primer informe publicado de un grupo que utiliza la tecnolog\u00eda CRISPR Cas (siglas en ingl\u00e9s de \u00abc\u00e9lulas activadas por repeticiones palindr\u00f3micas cortas agrupadas y espaciadas regularmente\u00bb) para editar de manera eficiente y precisa genes cl\u00ednicamente relevantes de c\u00e9lulas extra\u00eddas directamente de personas, en este caso c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas y c\u00e9lulas T humanas.<\/p>\n
Aunque los investigadores creen que este nuevo enfoque para el tratamiento del VIH podr\u00eda estar listo para ensayos de seguridad en humanos en menos de cinco a\u00f1os, ellos mismos ofrecieron tres importantes advertencias: El primero y m\u00e1s obvio es que podr\u00edan surgir complicaciones inesperadas; el segundo es que la historia de la epidemia del VIH\/SIDA est\u00e1 plagada de \u201ccuras\u201d que resultaron no serlo; y, por \u00faltimo, incluso si este nuevo enfoque funciona a la perfecci\u00f3n, ser\u00e1 necesario seguir desarroll\u00e1ndolo para que sea aplicable en las zonas del mundo m\u00e1s afectadas por la epidemia.<\/p>\n
El trabajo, dirigido por Chad Cowan y Derrick Rossi, profesores asociados del Departamento de Biolog\u00eda Regenerativa y C\u00e9lulas Madre de Harvard, aparece en la portada de la revista Cell Stem Cell.<\/p>\n
El VIH ataca espec\u00edficamente a las c\u00e9lulas T, que constituyen una parte fundamental del sistema inmunitario sangu\u00edneo, y entra a trav\u00e9s de un receptor gen\u00e9tico llamado CCR5 que act\u00faa como puerta de entrada a las c\u00e9lulas. Una vez dentro de las c\u00e9lulas T, el VIH se replica y destruye las c\u00e9lulas hu\u00e9spedes, dejando a los pacientes a merced de diversas infecciones oportunistas.<\/p>\n
Utilizando la tecnolog\u00eda de edici\u00f3n gen\u00e9tica CRISPR Cas, los equipos de Cowan y Rossi eliminaron el receptor CCR5 de las c\u00e9lulas madre sangu\u00edneas, lo que demostr\u00f3 que pod\u00edan dar lugar a c\u00e9lulas sangu\u00edneas diferenciadas que no ten\u00edan CCR5. En teor\u00eda, estas c\u00e9lulas madre editadas gen\u00e9ticamente podr\u00edan introducirse en pacientes con VIH mediante un trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea, el procedimiento utilizado para trasplantar c\u00e9lulas madre sangu\u00edneas a pacientes con leucemia, con el fin de crear sistemas inmunitarios resistentes al VIH.<\/p>\n
\u201cHemos demostrado que se puede eliminar el CCR5 de forma muy eficaz, hemos demostrado que las c\u00e9lulas siguen siendo funcionales y hemos realizado un an\u00e1lisis de secuenciaci\u00f3n muy profundo para demostrar que no hay mutaciones no deseadas, por lo que parece ser seguro\u201d, afirm\u00f3 Cowan. A\u00f1adi\u00f3 que \u201cobviamente, a\u00fan queda mucho trabajo por hacer\u201d.\u201d<\/p>\n
\u201cEl siguiente paso son los ensayos con animales en colaboraci\u00f3n con el Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts\u201d, dijo Cowan. \u201cExisten excelentes modelos de ratones a los que se les puede administrar un sistema inmunol\u00f3gico humano y luego infectar con el VIH. Podemos administrar nuestras c\u00e9lulas a los ratones y ver si est\u00e1n protegidos contra el VIH\u201d. Una vez completados esos estudios, y si tienen \u00e9xito y no surgen complicaciones, el siguiente paso ser\u00eda solicitar a la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el inicio de los ensayos en humanos de fase 1, que est\u00e1n dise\u00f1ados exclusivamente para comprobar la seguridad de los nuevos tratamientos. Cowan afirm\u00f3 que es demasiado pronto para predecir cu\u00e1ndo podr\u00edan comenzar dichos ensayos.<\/p>\n
David Scadden, hemat\u00f3logo y onc\u00f3logo, codirector del HSCI y director del Centro de Medicina Regenerativa del MGH, calific\u00f3 este nuevo trabajo como \u201cun primer paso enorme para eliminar lo que hace que las c\u00e9lulas humanas sean vulnerables al VIH. Hace posible la idea de que las propias c\u00e9lulas inmunitarias de una persona puedan atacar al VIH sin ser susceptibles a \u00e9l. Dado que esto se ha hecho en c\u00e9lulas madre, es posible que todo el sistema inmunitario pueda actuar de forma duradera contra el virus\u00bb. Es un concepto muy potente.<\/p>\n
\u201cEsto es algo que debemos perseguir sin descanso hasta llegar a la cl\u00ednica\u201d, afirm\u00f3 Scadden, quien tambi\u00e9n es copresidente del SCRB. Se\u00f1al\u00f3 que \u201cse necesitar\u00e1n estudios relacionados para mejorar la seguridad y la facilidad del trasplante de c\u00e9lulas madre con el fin de llevar este trabajo a un amplio grupo de pacientes, pero una generosa donaci\u00f3n de un fil\u00e1ntropo del MGH ha reunido a los equipos de edici\u00f3n gen\u00e9tica y trasplante de c\u00e9lulas madre para lograr precisamente eso\u201d.\u201d<\/p>\n
Lo que hace que este trabajo sea especialmente prometedor es que podr\u00eda abrir la v\u00eda para hacer por un gran n\u00famero de pacientes lo que se hizo por Timothy Ray Brown, el \u201cpaciente de Berl\u00edn\u201d. Los m\u00e9dicos de Berl\u00edn le hicieron a Brown, que padec\u00eda tanto VIH\/SIDA como leucemia, un trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea extra\u00edda de una persona con un raro defecto gen\u00e9tico que la dejaba libre del receptor CCR5. Seg\u00fan se informa, durante los seis a\u00f1os transcurridos desde que recibi\u00f3 el trasplante, Brown ha estado libre del VIH y se cree que es el \u00fanico paciente que se ha \u201ccurado\u201d del VIH\/SIDA. Si tiene \u00e9xito, el tratamiento de edici\u00f3n gen\u00e9tica del VIH propuesto por Cowan y Rossi podr\u00eda lograr lo mismo.<\/p>\n
Cowan dijo que el experimento era t\u00edpico del trabajo que se realiza en el HSCI. El grupo de bi\u00f3logos especializados en c\u00e9lulas madre acababa de \u201cempezar a experimentar con el sistema CRISPR, y yo estaba hablando con Derrick, que es experto en c\u00e9lulas madre sangu\u00edneas, y decidimos que deb\u00edamos probarlo\u201d. As\u00ed que Cowan y su grupo realizaron la edici\u00f3n gen\u00e9tica en las c\u00e9lulas T, mientras que el grupo de Rossi se centr\u00f3 en las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas.<\/p>\n
\u201cCRISPR se ha utilizado mucho durante casi dos a\u00f1os, y todos los informes se\u00f1alan su alta eficacia en la l\u00ednea celular A o la l\u00ednea celular B. Nadie hab\u00eda informado a\u00fan sobre la eficacia o la utilidad de CRISPR en las c\u00e9lulas madre sangu\u00edneas primarias\u201d, afirm\u00f3 Rossi, cuyo laboratorio se encuentra en el Programa de Medicina Celular y Molecular del Boston Children's Hospital. \u201cPero la mayor\u00eda de los investigadores coinciden en que la sangre ser\u00e1 el primer tejido en ser objeto de terapias basadas en la edici\u00f3n gen\u00e9tica. Se pueden extraer c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas de un paciente, editarlas y volver a trasplantarlas\u201d.\u201d<\/p>\n
En su art\u00edculo publicado en Cell Stem Cell, Rossi y Cowan demostraron que pod\u00edan eliminar el \u03b22M de las c\u00e9lulas T y el CCR5 de las c\u00e9lulas madre\/progenitoras hematopoy\u00e9ticas (HSPC) de manera eficiente, predecible y precisa. Adem\u00e1s, demostraron que las HSPC editadas pod\u00edan seguir produciendo el conjunto normal de c\u00e9lulas sangu\u00edneas e inmunitarias.<\/p>\n
La pareja tambi\u00e9n abord\u00f3 las preocupaciones sobre la exactitud de CRISPR.<\/p>\n
\u201cHay un par de art\u00edculos que sugieren que CRISPR tiene una alta actividad fuera del objetivo\u201d, explic\u00f3 Rossi. \u201cDecidimos probar su precisi\u00f3n en c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas primarias en seis condiciones experimentales diferentes\u201d.\u201d<\/p>\n
El equipo secuenci\u00f3 en profundidad (una media de 3400 pasadas de secuenciaci\u00f3n, en comparaci\u00f3n con las 50 que se suelen utilizar para la secuenciaci\u00f3n del genoma completo) los sitios del genoma que podr\u00edan confundir al CRISPR al intentar editar el CCR5 de las HSPC. Descubrieron que el riesgo de que el sistema realizara cortes aberrantes era pr\u00e1cticamente nulo. Al mismo tiempo, la precisi\u00f3n con la que se dirig\u00eda al CCR5 era extraordinariamente alta. \u201cEstos resultados proporcionan pruebas precl\u00ednicas de que la versi\u00f3n 1.0 de CRISPR, cuando se utiliza con prudencia en las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas, podr\u00eda estar pronto lista para los pacientes\u201d, afirm\u00f3 Rossi.<\/p>\n
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Fecha: 10 de noviembre de 2014<\/p>\n
Fuente: Universidad de Harvard<\/p>\n
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