Existen vacunas muy eficaces contra la infecci\u00f3n por el virus del papiloma humano, incluida la recientemente aprobada Gardasil 9, que inmuniza contra nueve genotipos del VPH conocidos por causar c\u00e1ncer de cuello uterino, vulva, vagina y ano, as\u00ed como verrugas genitales. Sin embargo, la vacuna debe administrarse antes de que la persona sea sexualmente activa, ya que no tiene eficacia terap\u00e9utica contra las infecciones por el virus del papiloma humano ya existentes.<\/p>\n
\u201cSe necesitan urgentemente agentes terap\u00e9uticos seguros, eficaces y econ\u00f3micos\u201d, afirm\u00f3 N. Sanjib Banerjee, profesor adjunto de Bioqu\u00edmica y Gen\u00e9tica Molecular en la UAB y autor principal del estudio sobre el vorinostat.<\/p>\n
El epitelio de las zonas anogenitales \u2014el cuello uterino, el pene y el ano\u2014 o el epitelio de la boca y la garganta son zonas de infecci\u00f3n por el VPH. Sin embargo, el virus del papiloma humano no puede propagarse en cultivos celulares convencionales, lo que dificulta la investigaci\u00f3n de sus efectos pat\u00f3genos. El laboratorio de Louise Chow y Thomas Broker, del Departamento de Bioqu\u00edmica y Gen\u00e9tica Molecular de la UAB, lleva d\u00e9cadas investigando las interacciones entre el VPH y el hu\u00e9sped. Descubrieron que el programa productivo del VPH depende de la diferenciaci\u00f3n del epitelio en un epitelio escamoso de espesor completo. Adem\u00e1s, el VPH reactiva la replicaci\u00f3n del ADN del hu\u00e9sped en estas c\u00e9lulas diferenciadas, de modo que las prote\u00ednas y los sustratos de replicaci\u00f3n quedan disponibles para apoyar la amplificaci\u00f3n del ADN viral.<\/p>\n
El laboratorio de Chow y Broker reprodujo un epitelio escamoso humano completamente diferenciado mediante el cultivo de queratinocitos humanos primarios en una interfase aire-medio durante dos o tres semanas, un crecimiento que denominan cultivo en balsa. En 2009, su laboratorio desarroll\u00f3 un modelo revolucionario para el cultivo en balsa de queratinocitos humanos primarios infectados con el VPH-18, lo que permiti\u00f3 una amplificaci\u00f3n robusta del ADN del VPH-18 y la producci\u00f3n de progenie viral infecciosa. Este productivo cultivo en balsa es un modelo ideal para la investigaci\u00f3n precl\u00ednica de posibles agentes contra el virus del papiloma humano.<\/p>\n
Banerjee y sus colegas plantearon la hip\u00f3tesis de que los inhibidores de las histonas deacetilasas, o HDAC, inhibir\u00edan la amplificaci\u00f3n del ADN del virus del papiloma humano debido a su conocido mecanismo de alteraci\u00f3n de la replicaci\u00f3n del ADN cromos\u00f3mico. La replicaci\u00f3n cromos\u00f3mica requiere alteraciones de las prote\u00ednas histonas por parte de las HDAC, prote\u00ednas que act\u00faan como carretes que enrollan el ADN para ayudar a empaquetar y condensar los cromosomas y el genoma viral. El vorinostat inhibe muchas HDAC, por lo que podr\u00eda interrumpir no solo la replicaci\u00f3n cromos\u00f3mica, sino tambi\u00e9n la replicaci\u00f3n del ADN viral.<\/p>\n
Utilizando cultivos modelo de raft del virus del papiloma humano 18, los investigadores descubrieron que el vorinostat inhib\u00eda eficazmente la amplificaci\u00f3n del ADN del VPH-18 y la producci\u00f3n del virus. Es importante destacar que el vorinostat tambi\u00e9n indujo la muerte celular programada, llamada apoptosis, en una fracci\u00f3n de las c\u00e9lulas diferenciadas. La muerte celular podr\u00eda atribuirse a la rotura del ADN cuando se interrumpi\u00f3 la replicaci\u00f3n del ADN cromos\u00f3mico. Se obtuvieron resultados similares con otros dos inhibidores de HDAC, el belinostat y el panobinostat. Por el contrario, las c\u00e9lulas diferenciadas de los cultivos raft no infectados, que no replican su ADN, se salvaron en gran medida en presencia de los inhibidores.<\/p>\n
El equipo de la UAB tambi\u00e9n examin\u00f3 c\u00f3mo el vorinostat afectaba a los niveles y funciones de las oncoprote\u00ednas virales, y describi\u00f3 los mecanismos que conduc\u00edan a la muerte celular programada en cultivos infectados con el VPH-18. \u201cSobre la base de estos estudios detallados\u201d, afirm\u00f3 Banerjee, \u201csugerimos que los inhibidores de HDAC son compuestos prometedores para tratar infecciones benignas por VPH, ya que eliminan la producci\u00f3n de progenie y, por lo tanto, interrumpen la transmisi\u00f3n infecciosa\u201d.\u201d
\nEl equipo de la UAB tambi\u00e9n inform\u00f3 de que el vorinostat provoc\u00f3 una muerte celular extensa en cultivos flotantes de l\u00edneas celulares displ\u00e1sicas y cancerosas portadoras del VPH-16. El VPH-16 y el VPH-18 son los virus del papiloma humano de alto riesgo m\u00e1s prevalentes y responsables de causar c\u00e1nceres anogenitales y orofar\u00edngeos. \u201cSin embargo, se necesitar\u00edan m\u00e1s investigaciones para verificar que estos agentes tambi\u00e9n podr\u00edan ser \u00fatiles en el tratamiento de displasias y c\u00e1nceres asociados al virus del papiloma humano\u201d, afirm\u00f3 Banerjee.<\/p>\n