El esperado ensayo llega tras mucho trabajo preclínico con células en más de 350 ratas, 50 ratones inmunodeficientes y 32 primates no humanos. "Tras 20 años en el área de las células madre y una práctica diaria de la cirugía cardiaca, soy muy cautelosamente optimista", declaró a Bioscience Technology el investigador principal, Philippe Menasche. Este ensayo se centra en las células progenitoras cardiacas.
Menasche es jefe de la Unidad de Cirugía de la Insuficiencia Cardíaca del Hôpital Européen Georges Pompidou y director de un laboratorio del INSERM (Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia) dedicado a la terapia celular de enfermedades cardiovasculares. "Estos pacientes están, por definición, muy enfermos. Espero que el ensayo sea sólo un paso a partir del cual podamos aprender a hacer avanzar este campo", afirmó.
Primer ensayo mundial
El primer ensayo mundial administrará a seis pacientes células progenitoras cardíacas fabricadas en laboratorio a partir de células madre embrionarias humanas. En concreto, los pacientes recibirán progenitores cardíacos CD15+ Isl-1+ purificados en un parche de gel de fibrina biocompatible. Éste se fijará a la parte infartada (dañada) del corazón para anclar las células. Un colgajo pericárdico, hecho con células autólogas de los pacientes, cubrirá el parche, proporcionando factores tróficos a los progenitores de ES.
Los pacientes recibirán las células cuando se sometan a bypass coronarios programados o a intervenciones de la válvula mitral.
Anteriormente, el equipo de Menasche estableció que sus progenitores ES, una vez implantados en corazones de animales, podían diferenciarse en cardiomiocitos que mejoraban la función cardiaca del ventrículo izquierdo sin causar teratomas (tumores).
En un artículo publicado en el European Heart Journal en verano de 2014 en el que se analizaba el ensayo, Menasche informaba de que el funcionamiento de las células "sigue siendo incierto". Aún no hay pruebas de que las células se "remuscularicen" o se conviertan en músculo cardiaco. Más bien, pueden actuar como fábricas naturales, bombeando factores tróficos curativos. "Estas células pueden inducir de forma paracrinal una cardiomiogénesis derivada del huésped durante su residencia inicial tras el procedimiento en el tejido trasplantado", afirma el informe.
Un enfoque alternativo puede ser más potente
En una reunión reciente de la Fundación de Células Madre de Nueva York se debatió un enfoque alternativo. Chuck Murry, cardiólogo e investigador en células madre de la Universidad de Washington, presentó pruebas fehacientes de que los cardiomiocitos más maduros -si no totalmente maduros- procedentes de células madre embrionarias pueden formar por sí mismos nuevo músculo cardiaco cuando se inyectan directamente en corazones de monos tras un infarto de miocardio.
Murry informó de que, como ya había descrito en un artículo publicado en Nature, sus cardiomiocitos humanos derivados de ES formaron grandes injertos de miocardio humano, con una media del 40% del tamaño de los infartos de corazón de mono. Se produjo una "integración electromecánica", informó, y la histología reveló la existencia de "uniones entre el injerto y el huésped". En resumen, las células de Murry "remuscularizan cantidades sustanciales de un corazón de primate infartado, formando un nuevo miocardio eléctricamente integrado con el corazón huésped".
Fue un informe decisivo. Pero hay un problema, dijo: sus inyecciones más invasivas provocaron arritmias ventriculares en todos los corazones de los monos que recibieron las células. Duraron de dos a tres semanas y luego remitieron. A las cuatro semanas, las arritmias habían desaparecido. Pero importan.
"El grupo de Menasche adopta un enfoque diferente", explica Murry a Bioscience Technology. "Ellos están colocando una lámina de progenitores cardiovasculares sobre la superficie del corazón, mientras que nosotros hacemos una inyección directa en la pared. Hemos descubierto que colocar las células en la superficie del corazón crea una barrera de tejido cicatricial que impide su integración eléctrica. Sin integración eléctrica, no hay arritmias".
Pero, añadió: "Por supuesto, [tampoco hay] integración, ni contribución directa a la generación de fuerza sistólica."
Un posible compromiso
Menasche está de acuerdo en que, por el momento, parece haber una compensación. "Chuck Murry ha inyectado cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias [células comparativamente maduras], mientras que nosotros utilizamos un parche epicárdico cargado con células en estadios más tempranos (progenitoras)", declaró a Bioscience Technology. "Además, él ha inyectado una enorme cantidad de células, mucho más de lo que nosotros planeamos, al menos al principio. Los datos preclínicos sugieren que [nuestro] enfoque del parche puede ser menos arritmogénico que las inyecciones, que crean múltiples agrupaciones intramiocárdicas que pueden ralentizar los impulsos eléctricos y preparar el terreno para las arritmias."
Sin embargo, según Menasche: "Esto tendrá que validarse clínicamente. De ahí que nuestros pacientes vayan a llevar un DCI [desfibrilador cardioversor implantable] para registrar todos los posibles eventos arrítmicos". Este debate pone de relieve la importancia de utilizar células progenitoras cardiacas en el ensayo.
Es cierto, añadió Menasche, que células como las suyas, que "se introducen en el epicardio" tienen "pocas probabilidades de integrarse en el miocardio subyacente".
"La hipótesis predominante es que las células no actúan predominantemente generando nuevo tejido por sí mismas, sino aprovechando vías de reparación endógenas mediante la liberación de diversos factores", afirmó. "Si tal es el caso, la difusión de los factores desde el parche (que actúa como portador) debería funcionar. Al menos, eso esperamos".
Sigo aprendiendo
Tanto Murry como Menasche subrayaron que, aunque sus equipos realizaron un trabajo exhaustivo con las células madre embrionarias, aún queda mucho por aprender. Murry estableció firmemente la función con sus células en más de 1.000 ratones, y en cobayas, antes de encontrarse con las arritmias transitorias en monos. Fue una sorpresa.
Anteriormente, su grupo demostró que "los cardios humanos prevenían realmente la arritmia en el cobaya. Esto demuestra el valor de modelar en el primate antes de pasar a los pacientes". Ahora da a las arritmias un papel destacado en sus charlas y ponencias.
"Nuestros próximos pasos son solucionar el problema de la arritmia", declaró a Bioscience Technology. Todos sus monos "han tenido arritmias transitorias, y en ningún caso han sido mortales. Pero no es algo que me gustaría que experimentara un paciente, si es que se puede evitar. Estamos trabajando para mejorar las células, adelantando su maduración antes del trasplante. Esto debería ser factible, pues ya hemos hecho progresos considerables". Este debate pone de relieve la importancia de utilizar células progenitoras cardiacas en el ensayo.
Menasche se mostró de acuerdo: "La verdad es que es el final de un largo periodo de trabajo preclínico y traslacional. Pero seguimos aprendiendo muchas cosas cada día sobre estas células y la forma de optimizar su uso."
Fecha: 30 de octubre de 2014
Fuente: Cynthia Fox, redactora científica
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