En el Instituto de Investigación Carilion de Virginia Tech, tres científicos planean crear un virus capaz de destruir el cáncer cerebral. Suena a ciencia ficción, pero no es hipotético: los investigadores han recibido recientemente una subvención del Commonwealth Research Commercialization Fund, que forma parte del Center for Innovative Technology, para diseñar una terapia vírica.
El objetivo de los científicos es erradicar los glioblastomas, unos tumores cancerosos especialmente desagradables que se encuentran en el cerebro. Desde el momento del diagnóstico, al paciente medio le queda un año de vida. Con el tratamiento estándar actual, que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, un paciente puede vivir dos meses más.
"Alargar dos meses la vida de una persona es enorme para un médico", afirma Zhi Sheng, uno de los beneficiarios de la subvención y profesor adjunto del Instituto de Investigación Carilion de Virginia Tech. "¿Para el paciente? No es suficiente".
Uno de los principales problemas del tratamiento de los glioblastomas es que resulta casi imposible extirpar quirúrgicamente todas las células cancerosas.
"Estas células se esconden en pequeños nichos del cerebro", explica Robert Gourdie, otro de los beneficiarios de la subvención y director del Centro de Investigación del Corazón y Medicina Regenerativa del Instituto de Investigación Carilion de Virginia Tech. "Uno cree que ha extirpado el tumor y acabado con la enfermedad, y entonces aparece en otro lugar como un juego de la suerte".
La respuesta obvia es rociar las células restantes con fármacos quimioterapéuticos, pero los glioblastomas son resistentes a todos menos a uno. El único fármaco eficaz disponible para tratar este tipo de cáncer es la temozolomida, conocida como TMZ. Ahí radica el otro gran problema. Los glioblastomas se empeñan en conocer a su enemigo, y las células se vuelven rápidamente resistentes también a la TMZ.
Según Sheng, se tarda unos 14 años en desarrollar y producir un nuevo fármaco que puede o no ser tan eficaz como otro ya disponible. Para los pacientes de glioblastoma, es demasiado tiempo. Con el nuevo enfoque del virus del cáncer cerebral, hay esperanza de soluciones más rápidas.
"Podemos ahorrar tiempo estudiando los fármacos existentes y combinándolos de distintas formas", dijo Sheng. "Por eso nos fijamos en el péptido ACT1".
El ACT1 -desarrollado en el laboratorio de Gourdie en la Universidad Médica de Carolina del Sur antes de que el laboratorio se trasladara al Instituto de Investigación Carilion de Virginia Tech- se diseñó para mejorar la comunicación eléctrica entre las células cardiacas. El péptido impide la unión de dos proteínas: la conexina 43 y la ZO1. Si esas dos proteínas se unen, se abren las compuertas, permitiendo la salida de las vísceras de las células.
Gourdie y su equipo descubrieron que el péptido también reduce a la mitad el tiempo de cicatrización de las úlceras cutáneas, al evitar la hinchazón y la formación de tejido cicatricial que conlleva la apertura de las compuertas. Gautam Ghatnekar, entonces colaborador postdoctoral de Gourdie, fundó FirstString Research, Inc. para seguir probando y desarrollando los usos farmacéuticos del péptido.
Estudios recientes apuntan a la conexina 43, una de las proteínas a las que se dirige ACT1, como participante en la desensibilización de los glioblastomas a la TMZ. Gourdie y Sheng se dieron cuenta de que si las células cancerosas se trataban con ACT1, podrían volver a ser sensibles a la TMZ. Sería complicado, ya que el ACT1 tiene una vida corta y debe administrarse con frecuencia para mantener los beneficios de la comunicación. Pero si Gourdie y Sheng combinaban sus esfuerzos, podrían abordar la enfermedad de una forma completamente novedosa.
"El equipo de Rob tenía el péptido y el mío un sistema modelo de glioblastoma", explicó Sheng. "Juntamos ACT1 y TMZ y descubrimos que la combinación inhibe sustancialmente el crecimiento de células de glioblastoma del virus del cáncer cerebral".
Los científicos inyectaron al modelo animal de glioblastoma ACT1, TMZ o una combinación de ambos. Los tumores que recibieron la combinación eran significativamente más pequeños y, en algunos casos, no eran visibles en absoluto.
"Fue un resultado sorprendente", dijo Gourdie. "Fue el tipo de resultado que no se da tan a menudo".
Los resultados preliminares demostraron que los tumores tratados directamente con la combinación ACT1/TMZ disminuían de tamaño, pero esto no era más que el primer paso. Ahora, los investigadores tienen que averiguar cómo hacer llegar el péptido al lugar y el momento adecuados junto con la TMZ.
"Vamos a probar con un virus", dijo Sheng. "El virus entregará ADN a las células tumorales, haciendo que expresen el péptido ACT1. Esas células se volverán entonces sensibles a la TMZ y podremos matarlas".
Es un proyecto de ingeniería a nivel molecular. Samy Lamouille, profesor ayudante de investigación en el Instituto de Investigación Carilion de Virginia Tech y responsable de descubrimientos en FirstString Research, planea diseñar un virus capaz de transportar ACT1 directamente a las células del glioblastoma.
Los virus actúan infectando células e introduciendo material genético: secuestran el cuerpo celular para que cumpla sus órdenes. Para diseñar un virus, Lamouille parte del material genético. Tomará un plásmido -una pequeña molécula de ADN que puede replicarse- y le añadirá nuevas características. Una de las primeras es una secuencia genética que ayudará al virus a dirigirse a las células cancerosas haciendo que exprese un receptor de la citoquina interleucina 13, muy presente en los glioblastomas.
El proceso se repetirá, a medida que Lamouille siga añadiendo piezas para cambiar lo que el plásmido es capaz de hacer. Al final, Lamouille obtendrá un virus que se dirigirá a las células cancerosas del cerebro y las infectará con la capacidad genética de expresar ACT1.
"Resulta extraño hablar de los virus como medio para tratar enfermedades, pero podemos manipularlos y son eficaces para transmitir información genética", explica Lamouille. "Podemos diseñar ese código genético para que exprese lo que queramos. Es un tratamiento eficaz".
Sin embargo, no hay garantías de que el virus sea la mejor forma de administrar ACT1 a las células del glioblastoma. "En investigación, es bueno tener un plan B", afirma Lamouille. La otra opción que exploran Gourdie, Sheng y Lamouille es utilizar un material biodegradable, denominado oblea, cargado con ACT1 y TMZ. Se colocaría directamente en el cerebro, tras una resección tumoral, en la misma zona. La oblea liberaría los fármacos gradualmente, tratando las células cancerosas sobrantes poco a poco para destruir la resistencia a la TMZ.
Una vez que los científicos comprueben la eficacia y seguridad del virus y la oblea en el laboratorio, tienen previsto proceder a ensayos clínicos en perros.
"Los perros contraen glioblastomas al mismo ritmo que las personas", afirma Gourdie, y señala que el profesor John Rossmeisl, neurocirujano veterinario de la Facultad de Veterinaria de Virginia-Maryland, atiende entre 20 y 30 perros al año con este cáncer. "Ésta podría ser la mejor oportunidad para un perro con cáncer terminal y, como sería un ensayo clínico, se cubriría el coste del tratamiento".
El estudio cierra el círculo, más allá de los beneficios de desarrollar un tratamiento para una enfermedad mortal, a la ciencia fundamental que condujo al desarrollo del ACT1.
"No sólo intentamos superar la resistencia terapéutica", afirma Sheng. "También estamos intentando averiguar cómo y por qué los glioblastomas se hacen resistentes a nivel molecular. Hemos llegado hasta aquí. Sabemos que podemos hacerlo".
Fuente: Virginia Tech
Fecha: 12 de enero de 2015
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