El análisis exhaustivo de un equipo científico del Hospital McLean sobre investigaciones recientes acerca de cómo el cerebro configura las respuestas a retos cognitivos y emocionales ha revelado el potencial de nuevos tratamientos cerebrales para afecciones psiquiátricas dirigidos a circuitos cerebrales específicos. La detallada revisión, titulada "An Emerging Circuit Pharmacology of GABAA Receptors", puede consultarse en línea en la revista Tendencias en ciencias farmacológicas.
"En casi cualquier momento, la actividad cerebral está determinada por un equilibrio dinámico entre neurotransmisores excitadores e inhibidores. Estos cambios de excitación e inhibición esculpen esencialmente todas las funciones cerebrales, incluidas la cognición, la emoción y los mecanismos de protección del cerebro frente a la drogodependencia", explica la autora principal, la Dra. Elif Engin, neurocientífica asociada del Laboratorio de Neurofarmacología Genética del Hospital McLean y profesora adjunta de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Harvard. "Las grandes alteraciones de este delicado equilibrio pueden provocar ataques epilépticos, mientras que alteraciones más tenues subyacen a muchos trastornos, incluidos los trastornos del espectro autista y varios trastornos psiquiátricos."
A través de su propio trabajo de laboratorio, así como de sus hallazgos como parte de la revisión de la literatura reciente, Engin cree que tener una mayor claridad sobre el impacto de ciertos circuitos dentro del cerebro no sólo permitirá una mejor comprensión de la función cerebral, sino también un mejor desarrollo de las opciones de tratamiento.
Según Engin, la principal sustancia química responsable de la inhibición en el cerebro es el ácido gamma-aminobutírico (GABA). El GABA se une a proteínas específicas de la superficie de las células nerviosas, los receptores GABAA, para inhibir la actividad neuronal. Estos receptores presentan diferentes configuraciones, denominadas subtipos, y en los últimos 20 años los investigadores han aprendido mucho sobre las funciones de cada subtipo de receptor. Diversos fármacos, como las benzodiacepinas (por ejemplo, Valium o Xanax) y los anestésicos generales, aumentan la actividad de estos receptores. Se descubrió, por ejemplo, que un subtipo de receptor mediaba la sedación, mientras que otro subtipo mediaba la actividad ansiolítica de dichos fármacos.
Si bien la definición de las funciones de los subtipos de receptores ha proporcionado un modelo para el desarrollo de nuevos fármacos, el conocimiento de cómo circuitos específicos y poblaciones celulares concretas del cerebro configuran comportamientos específicos puede ampliar y mejorar aún más los tratamientos. "En nuestra revisión, introdujimos el novedoso concepto de 'farmacología de circuito', un término que describe cómo los subtipos específicos de receptores GABAA en las localizaciones específicas de circuitos y tipos celulares median las acciones farmacológicas", dijo Engin. "Cada vez es más evidente que una mejor comprensión del papel de los receptores GABAA en localizaciones definidas de los circuitos neuronales no sólo aumenta nuestra comprensión fundamental de la función cerebral, sino que también abre vías para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas."
Los autores destacaron su propio trabajo, en el que estudiaron el papel de subtipos específicos de receptores GABAA en subregiones del hipocampo. Descubrieron que un tipo específico de receptor en las células granulares de la región conocida como giro dentado es esencial para la capacidad de formar y recordar recuerdos que tienen características similares. Por ejemplo, si compra en dos tiendas de comestibles diferentes con regularidad, puede que le cueste recordar dónde suele estar su cereal favorito en cada tienda. Como las tiendas de comestibles tienen un diseño bastante similar, los recuerdos de las dos tiendas pueden interferir entre sí. Del mismo modo, si una de las tiendas reorganiza sus productos y empieza a colocar sus cereales favoritos en una nueva ubicación, es posible que tenga dificultades para aprender esta nueva ubicación debido a la interferencia entre su antigua memoria y la nueva.
Aunque el ejemplo de la tienda de comestibles puede ser trivial, la capacidad de distinguir entre patrones similares, también llamada separación de patrones, es esencial para la función cognitiva normal. "Como se han observado déficits de separación de patrones en pacientes con esquizofrenia y trastornos del espectro autista, nuestro trabajo puede sugerir que los compuestos químicos que aumentan la actividad de estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de pacientes con estos trastornos", dijo Engin.
Los autores de la revisión también estudiaron cómo se controlan la ansiedad y el miedo en el cerebro. Aunque se sabe desde hace casi dos décadas que fármacos como el Valium requieren un subtipo específico del receptor GABAA para su acción ansiolítica, los autores han podido identificar recientemente circuitos neuronales en el hipocampo que son esenciales para esta acción farmacológica. Además, descubrieron que se necesitan poblaciones celulares distintas en el hipocampo para reducir la ansiedad y para reducir el miedo.
"El hallazgo de microcircuitos del hipocampo tan claramente diferenciados, que aparentemente regulan la ansiedad y el miedo con exclusividad mutua, abre la posibilidad de que los científicos puedan desarrollar terapias específicas para cada circuito, dirigidas específicamente a la ansiedad o el miedo, con efectos secundarios mínimos sobre otros comportamientos", afirma Engin. "Sólo estamos en las primeras fases de la comprensión de cómo los receptores GABAA en poblaciones neuronales y circuitos definidos modulan la función cerebral y median en los efectos de los fármacos. La ampliación de los conocimientos sobre la farmacología de circuitos puede acabar dando lugar al desarrollo de conceptos terapéuticos novedosos para el tratamiento de los principales trastornos neuropsiquiátricos."
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