Investigación sobre la artritis reumatoide
Según la sabiduría popular, los pacientes con artritis reumatoide (AR) evolucionan mejor si la enfermedad se diagnostica lo antes posible y se inician los tratamientos con fármacos modificadores de la enfermedad antes de que la inflamación pueda dañar más las articulaciones y los tejidos. Por lo general, el diagnóstico precoz consiste en detectar los signos clínicos de la enfermedad, pero las nuevas investigaciones sobre la artritis reumatoide nos ofrecen más información sobre posibles indicios que se presentan incluso antes.
Las personas con riesgo de padecer AR se mueven a lo largo de un espectro de seis fases, que pueden desencadenar factores y acontecimientos que conduzcan al diagnóstico de la enfermedad, según un gráfico creado por el Comité Permanente de Reumatología de Investigación de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR).1 Según los investigadores de la artritis Kulveer Mankia, MA, MCRP, y Paul Emery, MA, MD, FRCP, FMedSci, ambos del Instituto de Medicina Reumática y Musculoesquelética de Leeds (Reino Unido), estas fases pueden alertar a los reumatólogos para que realicen un seguimiento más estrecho de determinados pacientes o incluso intervengan terapéuticamente.
En su artículo "Preclinical Rheumatoid Arthritis: Progress Toward Prevention", publicado en abril en Arthritis & Rheumatology, profundizan en las últimas investigaciones sobre factores de riesgo genéticos y ambientales, acontecimientos que pueden poner en marcha la autoinmunidad localizada, qué pacientes tienen más probabilidades de pasar a la fase final de la enfermedad patológica y qué intervenciones podrían ser más útiles.
"No cabe duda de que existe autoinmunidad sistémica preclínica", afirma el Prof. Emery. "La identificación de individuos con presencia de autoanticuerpos contra proteínas citrulinadas es el principal método de identificación de pacientes en fase preclínica".
No todos los pacientes, ni siquiera los que llegan a la tercera fase del espectro, la autoinmunidad sistémica, se vuelven sintomáticos o desarrollan artritis clínica, añade. Así pues, términos como AR preclínica o pre-AR sólo deben utilizarse para volver la vista atrás a los primeros signos una vez confirmada la enfermedad. Los recientes avances tanto en las herramientas de diagnóstico como en nuestra comprensión de la autoinmunidad pueden permitir a los reumatólogos detener el proceso antes de que el paciente presente cambios patológicos.
"Para intervenir precozmente, es necesario disponer de predictores de AR inminente", afirma el Prof. Emery. "En varios trabajos, hemos identificado ahora anomalías inmunológicas y de imagen concretas como predictores precisos".3,4
Factores de riesgo basales
Los individuos que alcanzan la tercera de las seis fases en el camino del riesgo a la AR, la desregulación inmunitaria o la autoinmunidad sistémica, pueden ser los primeros en experimentar esos cambios patológicos, según la Sra. Mankia y el Prof. Emery. Ahora podemos señalar a un grupo aún más amplio de personas como susceptibles de desarrollar AR por encontrarse en la primera fase, la de los genes asociados a la susceptibilidad a la AR, o en la segunda, la de la exposición a desencadenantes ambientales que podrían desencadenar una autoinmunidad localizada".
Cuando los factores genéticos, como los alelos epitópicos compartidos del antígeno leucocitario humano (HLA-SE), que se asocian con un riesgo de AR tres veces mayor, se combinan con desencadenantes ambientales, la probabilidad de que esa persona desarrolle posteriormente AR se dispara.5 Por ejemplo, alguien con dos alelos HLA-SE que además fuma tiene 21 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad con anticuerpos antiproteína citrulinada positivos (ACPA-positivos).6 Otros factores ambientales, como la enfermedad periodontal, la obesidad, un nivel socioeconómico más bajo y la exposición al polvo de sílice en el aire, también se asocian a un mayor riesgo de AR, pero algunas personas presentan estos factores y nunca progresan hacia la autoinmunidad, dicen los autores. Por tanto, aún no podemos afirmar que la modificación de ciertos hábitos marque la diferencia a la hora de desarrollar AR, afirma el Prof. Emery.
'Aún se esperan pruebas de que cambiar los factores de riesgo evitables previene la progresión a las distintas fases de la enfermedad.' -Profesor Paul Emery
"Todavía se está a la espera de las pruebas que demuestren que cambiar los factores de riesgo evitables previene la progresión a los distintos estadios de la enfermedad. Es de sentido común aconsejar dejar de fumar y mejorar los cuidados dentales, ya que tienen otros beneficios."
Autoinmunidad localizada
http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/rheumatoid-arthritis/what-is-rheumatoid-arthritis.aspx
¿Qué puede impulsar a un individuo de los riesgos genéticos y ambientales a esa importante tercera fase, la autoinmunidad sistémica? La autoinmunidad localizada que se inicia en las superficies mucosas, como la boca, los pulmones o los intestinos, puede indicarnos qué pacientes tienen más probabilidades de avanzar en el espectro, afirma el Prof. Emery. Los acontecimientos en esas superficies mucosas pueden desencadenar las respuestas ACPA que intervienen en el desarrollo de la AR.
Por ejemplo, la bacteria implicada en la enfermedad periodontal, Porphyromonas gingivalis, puede poner en marcha una cadena de acontecimientos que hace que se produzcan antígenos citrulinados en la boca, provocando una respuesta ACPA.7 Existe una fuerte asociación entre la enfermedad periodontal y la AR en pacientes ACPA-positivos, y se han encontrado anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP) en la saliva de personas con AR.8,9
El pulmón es otro lugar donde puede comenzar la autoinmunidad. El tabaquismo se asocia a la citrulinación en las superficies mucosas pulmonares de las personas con AR ACPA-positiva, y ese proceso puede producir antígenos que conduzcan primero a la autoinmunidad local y luego a la sistémica, afirman la Sra. Mankia y el Prof. Emery.10 Fumen o no, los pacientes con AR ACPA-positiva temprana pueden presentar cambios anormales en los pulmones que pueden detectarse en las tomografías computarizadas de alta resolución (TCAR).11
Del mismo modo, el intestino también puede ser un lugar importante para buscar signos de autoinmunidad localizada. Un desequilibrio de las bacterias en el intestino puede alterar el equilibrio normal de las células T y provocar autoinmunidad.12 Los nuevos pacientes con AR no tratados muestran niveles más altos de Lactobacillus y Prevotella copri en sus intestinos.13,14 Los autores añaden que aún no se sabe si la disbiosis intestinal desencadena la autoinmunidad o es consecuencia de ella.
Los autoanticuerpos contra proteínas carbamiladas (anti-CarP) son otro biomarcador sérico importante en la enfermedad preclínica. Se han identificado en el suero de pacientes de riesgo antes de que se desarrollara la AR, incluso en 39% de pacientes seropositivos con artralgia en comparación con sólo 6% de controles en un estudio.15
Independientemente de dónde empiece la autoinmunidad, los ACPA y el factor reumatoide pueden encontrarse en el suero sanguíneo años antes de que una persona desarrolle AR clínica, y los autoanticuerpos aumentarán a medida que se aproxime la enfermedad. Por tanto, realizar pruebas en pacientes de riesgo para detectar esos signos podría ser clínicamente útil, afirma el Prof. Emery.
"En los pacientes que tienen autoanticuerpos positivos, disponemos ahora de una lista de factores de riesgo que pueden ayudar a predecir la progresión. Así pues, los pacientes con una prueba ACPA positiva deben ser evaluados a fondo", afirma.
Sin embargo, según el Prof. Emery, los autoanticuerpos por sí solos no determinan con eficacia quiénes corren más riesgo de padecer AR en la población general. Los datos de una cohorte holandesa muestran que mientras 40% de los pacientes con AR dan positivo en anticuerpos anti-CCP antes del diagnóstico, el mismo resultado positivo sólo tiene un valor predictivo positivo de AR a cinco años en 5% de la población general.16 Realizar pruebas a un gran grupo de personas sin otros factores para identificar un riesgo elevado es caro, por lo que los pacientes deben tener otros factores de riesgo antes de realizar las pruebas, afirma el Prof. Emery.
"El cribado de autoanticuerpos a nivel poblacional no ha demostrado ser rentable principalmente porque, de forma aislada, la presencia de un autoanticuerpo de título bajo no predice la progresión" de la AR, afirma. "Por lo tanto, utilizamos los vínculos con los médicos de atención primaria para identificar a los pacientes con otros factores de riesgo, en particular nuevos síntomas musculoesqueléticos, que identifican a un grupo de ACPA-positivos más propensos a progresar."
Importancia de los síntomas
Los pacientes sólo pueden buscar atención médica cuando presentan uno o más de estos síntomas musculoesqueléticos: dolor, fatiga, rigidez articular matutina, debilidad muscular, sensación de quemazón o calor y enrojecimiento de la piel.17 Estos signos pueden aparecer antes de que se desarrolle la artritis clínica, y constituyen la cuarta fase en el espectro de progresión de la AR. ¿Podrían ciertos síntomas señalar a las personas con mayor riesgo de avanzar hacia la enfermedad?
Existen pruebas de que los síntomas pueden predecir precozmente el riesgo de enfermedad. En un estudio, 20% de los pacientes seropositivos con artralgia desarrollaron artritis en un plazo aproximado de dos años. De estos pacientes, 60% de los que tenían dolor simétrico en las articulaciones pequeñas y rigidez matutina progresaron.18 Otro estudio demostró que la sensibilidad en las articulaciones pequeñas y la rigidez matutina temprana de 30 minutos o más se asociaban con un mayor riesgo de progresión a artritis.19
Los reumatólogos no siempre conocen el estado serológico de un paciente cuando éste presenta síntomas musculoesqueléticos que podrían indicar un riesgo elevado de AR. Si acuden a la consulta con signos tempranos de riesgo, es importante hacerles la prueba, dice el Prof. Emery.
"Merece la pena evaluar a fondo a los pacientes y, si presentan un riesgo elevado, sin duda debe aconsejarse perder peso y dejar de fumar, aunque actualmente se están investigando las pruebas definitivas del beneficio", afirma. En la actualidad se están estudiando grupos de pacientes con artralgia que podrían ser sospechosos desde el punto de vista clínico para aclarar si los síntomas por sí solos podrían apuntar a un mayor riesgo de AR.20
Inflamación subclínica
Los pacientes que presentan síntomas, pero aún no han evolucionado a una AR clínica, pueden tener ya inflamación articular. Aunque un reumatólogo puede detectar la inflamación de los tejidos blandos en algún momento, las nuevas técnicas de diagnóstico por imagen podrían ayudarnos a detectar la inflamación antes, afirma el Prof. Emery.
"Sin duda, el diagnóstico por imagen es un factor clave para predecir la progresión, identificar a los que progresarán y también la velocidad a la que lo harán", afirma. En un estudio realizado en los Países Bajos se han puesto a prueba distintas técnicas de ecografía para determinar su capacidad para detectar anomalías articulares en pacientes seropositivos y con artralgia.21 "Actualmente, el predictor más eficaz es la presencia de un Doppler de potencia significativo [o signos de anomalías articulares en una exploración Doppler de potencia], que tiene un cociente de riesgo de 33 para desarrollar artritis reumatoide".
La resonancia magnética (RM) también se ha probado en pacientes de riesgo con ACPA positivos como método para detectar la inflamación sinovial precoz. Hasta ahora, la IRM ha demostrado ser más eficaz para detectar la sinovitis en las articulaciones pequeñas de manos y pies, incluidos los pacientes anti-CCP positivos con dolor, pero aún sin artritis clínica.22 Asimismo, en un amplio estudio, la IRM mostró una inflamación significativa en 44% de 93 pacientes con artralgia.23 Sin embargo, la RM también puede mostrar indicios de sinovitis en pacientes sanos, afirman la Sra. Mankia y el Prof. Emery. Así pues, la IRM puede ser una herramienta muy sensible, pero no muy específica, para evaluar el riesgo de AR, añaden.
Otras técnicas de imagen pueden ser más específicas, como la tomografía por emisión de positrones (PET) de macrófagos. Un pequeño estudio de pacientes ACPA-positivos con artralgia, pero no artritis clínica, demostró que la PET era muy específica a la hora de identificar quién progresaría.24 La PET aún no se ha comparado con la ecografía y la RM, y tanto los efectos de la dosis de radiación como el elevado coste de las imágenes seriadas pueden suscitar preocupación, afirma el Prof. Emery.
Gestión de las personas en situación de riesgo
Los biomarcadores combinados de la pre-RA pueden ayudar a los reumatólogos a predecir quién desarrollará la enfermedad. Se están desarrollando nuevas herramientas para estratificar el riesgo. Uno de los modelos más exitosos combina características clínicas, resultados serológicos y señal Doppler de potencia ecográfica. Utilizando datos de una cohorte de la Universidad de Leeds, 72% de los pacientes identificados como de alto riesgo evolucionaron a artritis en un plazo de dos años.25
El objetivo de todas las pruebas preclínicas y la evaluación de riesgos es intervenir antes y gestionar la AR de forma más eficaz, afirma el Prof. Emery.
"Dada la posibilidad de que se produzca un cambio importante en el desenlace de la enfermedad, está justificada la realización de pruebas tempranas de biomarcadores, aunque la investigación es relativamente nueva", afirma. Las estrategias de intervención precoz podrían incluir el asesoramiento a los pacientes sobre cómo modificar factores de riesgo conocidos, como dejar de fumar, perder el exceso de peso o tratar la enfermedad periodontal o la disbiosis intestinal. Una segunda estrategia de intervención posible consiste en iniciar antes el tratamiento farmacológico modificador de la enfermedad, ya que la autoinmunidad sistémica puede comenzar mucho antes que la enfermedad clínica, afirman la Sra. Mankia y el Prof. Emery. Actualmente se están realizando ensayos con abatacept y rituximab para prevenir el desarrollo de artritis en la población de riesgo.
La intervención precoz -y la posibilidad de cambiar el curso de la AR- es ahora un "objetivo realista", afirma el Prof. Emery. La comunicación con los pacientes de riesgo y otros profesionales sanitarios que puedan atenderlos antes de remitirlos al reumatólogo puede ayudarnos a alcanzar este objetivo, añade. "Los reumatólogos pueden fomentar un logro más temprano de la prevención haciendo que la gente sea consciente de la evidencia ahora disponible, y el uso de esta información para desarrollar vínculos con la atención primaria."
Fuente: http://www.the-rheumatologist.org/article/rheumatoid-arthritis-research-provides-new-insights-risk-factors-identification-tools-intervention/?singlepage=1
Fecha: 03/10/2017
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