Descubrimientos preclínicos de fármacos contra el cáncer
Investigadores de los Institutos Gladstone han descubierto que los nuevos medicamentos contra el cáncer también pueden ser una opción terapéutica para los pacientes con insuficiencia cardíaca.
La insuficiencia cardíaca es la principal causa de mortalidad, hospitalización y costes sanitarios en EE.UU. Aunque existen fármacos aprobados actualmente en el mercado, la tasa de mortalidad a los cinco años del diagnóstico se acerca al 40%.
El nuevo agente, que se probó con éxito en ratones y líneas celulares cardiacas humanas, es una pequeña molécula similar a un fármaco llamada JQ1. Forma parte de una clase de compuestos denominados inhibidores del bromodominio BET, que actúan bloqueando una proteína conocida como BRD4.
Los fármacos derivados de JQ1 se están investigando actualmente en los primeros ensayos de cáncer en humanos, pero los investigadores, entre ellos el autor principal Saptarsi Haldar, M.D., investigador asociado en Gladstone, decidieron buscar esta diana para la insuficiencia cardiaca.Transformando este fármaco en uno de los Descubrimientos Preclínicos de Fármacos contra el Cáncer.
"Reconocimos que puede haber algunas características compartidas en la patogénesis del cáncer y la patobiología de la insuficiencia cardíaca, a saber, la "dependencia" de la señalización transcripcional para mantener un estado patológico", explicó Haldar. Tecnología biocientífica.
Esto es especialmente interesante, según Haldar, porque significa que, a diferencia de muchos medicamentos contra el cáncer, que son tóxicos para el corazón, los inhibidores de BET pueden ser una clase especial de fármacos con propiedades tanto anticancerígenas como cardioprotectoras.
Los bromodominios BET son un buen objetivo porque influyen directamente en la insuficiencia cardíaca.
"Los bromodominios BET son moléculas de señalización clave en el núcleo que desencadenan la inducción excesiva de un amplio programa de genes de respuesta al estrés durante la insuficiencia cardiaca", explicó Haldar. "Muchos de estos genes intervienen en la fibrosis y la inflamación, procesos perjudiciales para el corazón si son hiperactivos o se prolongan demasiado".
A diferencia de los fármacos actuales contra la insuficiencia cardíaca, como los betabloqueantes y los inhibidores de la ECA, que suelen bloquear las hormonas del estrés en la superficie celular, los inhibidores de los bromodominios BET amortiguan las respuestas al estrés en el punto de convergencia final de las señales de estrés: a nivel de la transcripción génica en el núcleo.
En trabajos anteriores se descubrió que la JQ1 podía prevenir la insuficiencia cardiaca en modelos de ratón cuando se administraba al inicio de la enfermedad, pero el estudio actual demuestra que la JQ1 puede tratar con éxito la insuficiencia cardiaca grave preestablecida al inhibir la inflamación y la cicatrización del tejido cardiaco, o fibrosis.
A los ratones se les administró una dosis de 50 mg/kg/día, en una fase avanzada del proceso de la enfermedad, cuando ya existía una patología robusta preexistente.
"En modelos de ratón, comprobamos que la JQ1 mejoraba todas las características distintivas de la insuficiencia cardíaca", afirmó Haldar, también profesor asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de California en San Francisco. "Mejoró la función de bombeo, disminuyó el agrandamiento cardíaco y redujo el depósito de tejido cicatricial (fibrosis)".
A continuación utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC), derivadas de células de piel humana adulta para crear células cardiacas conocidas como cardiomiocitos, para probar el fármaco en cultivo celular.
"Demostramos que la JQ1 suprimía características clave de las respuestas patológicas al estrés en estas células humanas, incluidas las vías causantes de la inflamación y la fibrosis", afirmó Haldar. "Hallazgos que guardan un fuerte paralelismo con nuestros estudios en animales".
El equipo, incluido el coautor Qiming Duan, doctor en medicina y becario postdoctoral en el laboratorio de Haldar, no observó pérdida de peso ni letargo en los ratones, pero se están realizando estudios en humanos con cáncer para definir cómo será el perfil de efectos secundarios en humanos, señaló Haldar.
El descenso del recuento de plaquetas es uno de los efectos que se han observado en los ensayos de fase 1 sobre el cáncer, añadió.
"Aunque los fármacos potentes como los inhibidores de BET tendrán efectos secundarios, esperamos que se pueda establecer una ventana terapéutica manejable para las cardiopatías", afirma Haldar.
La JQ1 tampoco bloqueó el crecimiento cardiaco "fisiológico" normal durante el entrenamiento con ejercicios de resistencia en ratones, lo que respalda su tolerabilidad.
Según Haldar, el siguiente paso consistirá en realizar más estudios preclínicos, incluidos ensayos con fármacos inhibidores de BET en modelos animales de gran tamaño de insuficiencia cardíaca. Los resultados de los ensayos oncológicos de fase 1 y 2 guiarán al equipo a la hora de plantearse un posible estudio en humanos en el ámbito cardiaco.
Sarah McMahon, estudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de Haldar, es la coautora del artículo.
Los resultados se publicaron en Science Translational Medicine.