GAZETTE: ¿En qué punto se encuentra el Alzheimer desde el punto de vista médico y científico?
TANZI: Ahora estamos mucho más avanzados que el año pasado. Ya en 1986, como estudiante de posgrado en Harvard, mi estudio de doctorado consistió en descubrir el primer gen del Alzheimer, que es el gen que produce el amiloide. [También descubrí otros dos genes en 1995, llamados presenilinas. Digo "descubrí", pero siempre son codescubiertos; siempre se trabaja con otros.
Esos tres genes y un cuarto -todos ellos descubiertos en los años 80 y 90- conducen a una acumulación excesiva de beta amiloide en el cerebro. El beta amiloide forma la placa. Esto apoyaba la hipótesis original de un tipo llamado George Glenner, que en 1984 descubrió de qué estaba hecho el amiloide. Utilicé su información sobre esa proteína para encontrar el gen.
La idea es que el amiloide desencadena todo el resto de la enfermedad: los ovillos que se forman dentro de las células nerviosas y la inflamación que también mata muchas células nerviosas. Pero cuando introdujimos los genes del Alzheimer en ratones, obtuvieron amiloide, algo de inflamación y, finalmente, algunos problemas cognitivos. Se puede decir que era un modelo de investigación del Alzheimer, pero en realidad no lo era porque no tenían los ovillos.
Los ovillos están formados por la proteína tau, que crea estos filamentos retorcidos en el interior de las células nerviosas y las apaga. En el ratón, el amiloide no provocaba los ovillos.
Así que mucha gente dijo: "Mira, la genética puede decir que es el amiloide, pero los modelos de ratón dicen que no, porque el amiloide no condujo a los ovillos. Así que los ovillos deben venir por sí mismos". Entonces hubo una gran discusión: ¿Qué causa la enfermedad, el amiloide o los ovillos?
Algunos dijimos que ambos causan la enfermedad, pero que empieza con el amiloide porque la genética lo dice. Pero había dos problemas. El amiloide no conducía a ovillos en ratones. Y, en segundo lugar, en un ensayo clínico tras otro, el objetivo del amiloide fracasó.
La gente decía: "No es amiloide, la hipótesis es errónea". Yo seguía diciendo: "No, los ensayos clínicos fallan la hipótesis, la hipótesis no falla el ensayo".
O los fármacos no eran lo bastante potentes o eran tóxicos. Pero entonces se utilizaron algunas terapias bastante buenas, como estas inmunoterapias - estos anticuerpos - y fracasaron. Así que empezamos a preocuparnos un poco porque [los fármacos] eliminaban parte del amiloide pero [los sujetos] seguían sin mejorar.
A continuación, un estudio realizado en Australia, en el que se rastreó el amiloide en el cerebro de personas afectadas y no afectadas por la enfermedad, dio una gran noticia.
El resultado de ese estudio fue que el amiloide se acumula en el cerebro 15 años antes de que aparezcan los síntomas. Por tanto, en estos ensayos se trata a pacientes con Alzheimer propiamente dicho, pero el amiloide ya se ha acumulado, ha iniciado la enfermedad y ha hecho su trabajo.
Es algo así como si tienes un paciente que tiene insuficiencia cardíaca congestiva o un ataque al corazón y va a un cardiólogo que le dice: "Toma, toma este medicamento que te bajará el colesterol". Es demasiado tarde. Tendría que haberlo hecho 15 años antes.
GAZETTE: Entonces, ¿el modelo de la enfermedad consiste ahora en que el amiloide se acumula, crea o desencadena de algún modo la proteína tau, y la tau provoca la enfermedad?
TANZI: Sí, eso es exactamente, y esa es la segunda parte de la historia. Las empresas farmacéuticas han empezado a tratar a pacientes en fases muy tempranas de la enfermedad. Reisa Sperling en Harvard está tratando a pacientes que ni siquiera tienen la enfermedad todavía, pero las imágenes del cerebro muestran que tienen amiloide alto por lo que están en alto riesgo de contraer la enfermedad.
En segundo lugar, Biogen acaba de presentar un estudio en el que trataron a pacientes con Alzheimer leve con un anticuerpo llamado BIIB037. Y cuando eliminaron el amiloide con el anticuerpo, realmente obtuvieron una mejora cognitiva. Esa fue una primera prueba de concepto de que si se ataca el amiloide lo suficientemente pronto, se puede mejorar la enfermedad.
El enfoque de los anticuerpos de Biogen se basó en un artículo que publicamos en 2005, en el que demostramos que existen anticuerpos naturales en el organismo, los autoanticuerpos, para luchar contra el amiloide.
El año pasado realizamos otro estudio, Alzheimer in a dish. En él se modeló por primera vez el Alzheimer, en el que aparecen tanto placas como ovillos. Pudimos hacerlo en una placa imitando el cerebro con una sustancia gelatinosa. Ese artículo zanjó, por fin, ese debate de 30 años [amiloide frente a ovillos].
Demostramos que si se utilizan neuronas humanas obtenidas a partir de células madre y se cultivan en un gel que imita el cerebro, efectivamente el amiloide provoca ovillos. Así que ahora no hay duda. Y si detienes el amiloide, detienes los ovillos.
Si combinamos eso con el nuevo resultado de Biogen, por eso digo que en el último año por fin tenemos nueva claridad.
GAZETTE: ¿Estamos en el umbral de nuestra comprensión de la enfermedad?
TANZI: Por supuesto, creo que este es el año más emocionante, entre el Alzheimer en un plato y el resultado de Biogen, desde el descubrimiento del último gen importante del Alzheimer en 1995. Así que es el año más emocionante en 20 años.
La otra cosa emocionante es el nuevo estudio genético. Dirijo lo que se llama el Proyecto Genoma del Alzheimer, financiado por una fundación local que es increíble, llamada Cure Alzheimer's Fund. Ya en 2008, la revista Time calificó nuestro primer trabajo del Proyecto del Genoma del Alzheimer como uno de los 10 mayores avances médicos del año.
Ahora sabemos que el gen que encontramos entonces, llamado CD33, es el interruptor principal que determina si hay inflamación en el cerebro como resultado de toda esta patología: la placa, los ovillos, las neuronas moribundas. Sabemos por autopsias de personas que murieron cognitivamente intactas -sin demencia a los 80 años- pero con cerebros llenos de placas y ovillos. Usted pregunta qué les protegió: No tenían inflamación.
Hemos secuenciado el genoma completo de esos cerebros. Estamos encontrando variación en los genes que controlan la inflamación. Eso los protegió. Así que ahora sabemos qué genes controlan la inflamación. Estamos estableciendo pruebas de detección de fármacos utilizando el modelo 3-D y otros modelos para intentar detener la neuroinflamación a pesar de la placa rampante y la patología de enredo y la muerte de células neuronales. Creemos que si lo logramos, probablemente podremos prevenir gran parte de la enfermedad de Alzheimer.
Este mismo año nos hemos dado cuenta de que los genes del sistema inmunitario controlan la inflamación del cerebro y parecen ser la última pieza del rompecabezas. Primero tienes la placa, luego los ovillos, entonces la inflamación realmente te empuja por la pendiente resbaladiza hacia la demencia. Todo esto dice que si tienes un cóctel de fármacos que detiene el amiloide, previene los ovillos, calma la inflamación, entonces detendrás esta enfermedad.
GAZETTE: ¿Qué probabilidades hay de que se desarrolle ese tipo de cóctel? ¿Estamos a cinco, diez, veinte, no sabemos cuántos años?
TANZI: Para el amiloide, tenemos el anticuerpo de Biogen - veremos qué pasa, van directos a la fase 3 [ensayos clínicos].
También tengo dos fármacos en ensayos clínicos. Uno, que impide que el amiloide se agregue, se llama PBT2, de Prana Biotechnology, una empresa que fundé en mi laboratorio. El objetivo de este fármaco es detener la agregación del amiloide en el cerebro para que pueda eliminarse. Y luego tenemos otro fármaco que acaba de entrar en los ensayos clínicos que detiene la producción de amiloide, que se llama GSM, que significa modulador gamma-secretasa. Así que uno de ellos básicamente cierra la espita, el otro desatasca el desagüe.
Creo que Biogen será pionera en demostrar cómo eliminar los amiloides, pero los anticuerpos que fabrican son muy caros. Así que si se quiere prevenir esta enfermedad en 5 a 10 millones de personas, a medida que la generación del baby boom envejece, va a ser difícil que la sanidad lo cubra.
Lo que están haciendo es abrir la puerta con pruebas de concepto. Gente como nosotros está fabricando pequeñas píldoras blancas que hacen lo mismo. Con suerte, si tenemos éxito y es seguro y funciona, se convertirá en lo que yo consideraría la estatina para el Alzheimer. Imagino un día en el que, a los 40 años, te hagan una imagen del cerebro y, si tu amiloide parece demasiado alto para tu edad, empieces a tomar un fármaco que lo reduzca.
La segunda parte son los enredos. ¿Y si ya se han formado ovillos? El problema es que los ovillos se extienden por el cerebro. Una neurona moribunda puede escupir un ovillo, que viaja hasta una neurona sana y provoca un nuevo ovillo. En este escenario, es como si la acumulación de amiloide fuera la cerilla que enciende el fuego, pero la maraña es el fuego que se extiende por el cerebro. Y la inflamación estaría avivando las llamas.
Una empresa llamada C2N, con sede en la WashU [Universidad de Washington, en San Luis], acaba de conceder a la farmacéutica AbbVie la licencia de un anticuerpo que impide la propagación de los ovillos. El objetivo es realizar ensayos clínicos el año que viene. Así se atacan los ovillos.
Para la tercera parte, la inflamación, acabamos de aprender cuáles son los genes clave para la neuroinflamación: CD33, y otro gen llamado TREM2. Estos son los principales objetivos para detener la inflamación y los programas de fármacos acaban de empezar.
En términos de plazos, creo que tendremos fármacos para detener la acumulación de amiloide que podrán utilizarse para la prevención en los próximos cinco a diez años. Y creo que el anticuerpo amiloide también podría estar en los próximos cinco a 10 años. En cuanto a los fármacos contra la inflamación, podríamos tener suerte porque sabemos exactamente lo que tenemos que hacer: detener este gen, el CD33. Así que creo que eso será dentro de 10 a 15 años.
GAZETTE: Entonces, si se tiene Alzheimer ahora, no hay mucho que sea prometedor, pero para la prevención de futuros casos, ¿tenemos un horizonte bastante corto?
TANZI: Para la prevención, sí, es bastante corto.
Si lo tienes ahora, tu mejor apuesta van a ser estos fármacos para la inflamación, porque el amiloide y los ovillos ya han hecho su trabajo. Ahora es la inflamación la que está acabando con usted. Dado que conocemos las células a las que nos dirigimos -las llamadas células microgliales- y sabemos cuáles son las dianas [genéticas] en la investigación del Alzheimer, podría ser más rápido.
Pero hay otra cosa que se puede hacer aunque todo vaya mal. Puedes proteger a las neuronas de la muerte incluso frente a la neuroinflamación. Intentarías protegerlas contra los radicales libres y el estrés oxidativo, porque así es como mata la inflamación.
Cuando las células gliales ven muchas neuronas muertas, suponen que se trata de una infección por bacterias, virus u hongos. La inflamación le permite disparar radicales libres como pequeñas balas destinadas a matar la infección. Pero en este caso en realidad está matando a las células nerviosas, como fuego amigo. Así que tenemos que calmarlos; yo lo llamo un calmante microglial. Y sabemos que CD33 es el objetivo, TREM2 es el objetivo, por lo que puede suceder más rápido de lo que piensas.
GAZETTE: ¿Qué pensó cuando se enteró de que figuraba en la lista de personas influyentes de Time? ¿Es útil para su trabajo y para la investigación del Alzheimer en general?
TANZI: Mi unidad me organizó una gran fiesta, trajeron un gran almuerzo y fue genial. Dije: "Saben, esto es un honor no solo para mí, sino para la investigación del Alzheimer y para todos ustedes, para todos los que investigan contra esta enfermedad".
Me parece estupendo, porque aumenta la concienciación sobre el Alzheimer. Algo así sirve de vehículo para recaudar dinero, conseguir apoyo y concienciar. Eso es lo que más me entusiasma.
GAZETTE: ¿Cómo se desglosa la financiación de su investigación sobre el Alzheimer?
TANZI: Alrededor del 70 por ciento de mi financiación es federal y el 30 por ciento privada. La mayor parte de esta última procede de Cure Alzheimer's Fund, seguida de familias del área de Boston.
Fecha: 6 de mayo de 2015
Fuente: Gaceta de Harvard, Universidad de Harvard : http://www.dddmag.com/news/2015/05/new-clarity-against-alzheimers
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