El crecimiento incontrolado de las células cancerosas se debe a su capacidad para secuestrar el programa de crecimiento normal de la célula y los puntos de control. Por lo general, tras el tratamiento se abre una segunda vía de señalización del cáncer después de que se cierre la principal, lo que crea una ingeniosa vía de escape para que la célula cancerosa sobreviva. La respuesta, dicen los investigadores del Case Western Reserve, es anticipar y bloquear esa vía de reserva prescribiendo dos fármacos desde el principio. Los resultados del proyecto, dirigido por la doctora Ruth Keri, catedrática y vicepresidenta del departamento de farmacología y directora asociada de investigación básica del Centro Oncológico Integral Case, se publicaron este otoño en la revista Cancer Research.
Por supuesto, el esfuerzo no fue tan sencillo como doblar la dosis. Los científicos tuvieron que elegir medicamentos específicos que contrarrestaran con precisión los movimientos de las células cancerosas. Esencialmente, Keri y sus colegas utilizaron un medicamento, la rapamicina, para detener el crecimiento de las células cancerosas, y un segundo, el dasatinib, para engañar a las células cancerosas haciéndoles creer que el crecimiento original seguía avanzando a buen ritmo.
Los científicos seleccionaron el fármaco rapamicina, un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian target of rapamycin), y dasatinib, un fármaco que bloquea las quinasas de la familia Src (SFK). Curiosamente, ninguno de los dos fármacos ha demostrado por sí solo una eficacia clínica significativa en el tratamiento del cáncer de mama. Los ensayos clínicos en curso que combinan dasatinib o rapamicina con otras terapias han sido prometedores; sin embargo, este estudio es el primero que demuestra que la combinación de estos dos fármacos puede ser beneficiosa en el tratamiento del cáncer de mama.
He aquí cómo funciona el crecimiento de las células cancerosas y cómo la rapamicina y el dasatinib interrumpen el proceso. mTOR envía señales que provocan el crecimiento hiperactivo de las células característico del cáncer. Si se bloquean las señales de mTOR, otra proteína, AKT (proteína quinasa B), toma el relevo y envía señales para que continúe el crecimiento y la supervivencia del cáncer. Las SFK también trabajan conjuntamente con mTOR y AKT enviando señales para promover el crecimiento tumoral.
Los investigadores del laboratorio de Keri descubrieron que el fármaco dasatinib bloquea el envío de señales por parte de las SFK y, sin la señalización de las SKF, AKT no recibe el mensaje de que la rapamicina ha interrumpido la señalización de mTOR. Por lo tanto, AKT no sabe cómo intervenir y hacerse cargo del trabajo de mTOR en el envío de las señales necesarias para que continúe el crecimiento del tumor.
"Descubrimos que si se juntan los dos fármacos, se consigue una capacidad mucho mayor de matar tumores que aplicando cualquiera de los dos fármacos por separado", afirmó Keri. "Ése es el principal descubrimiento. Prescribir ambos es mucho mejor que seleccionar uno u otro".
Los investigadores utilizaron dos modelos de ratón diferentes de cáncer de mama para demostrar la eficacia de esta combinación de fármacos. Se realizaron periódicamente imágenes por resonancia magnética (IRM), el mismo tipo de imagen que sigue los tumores de los pacientes, para visualizar el crecimiento tumoral. Cuando los ratones acabaron desarrollando tumores, un grupo recibió el tratamiento dual con rapamicina y dasatinib, otro grupo sólo rapamicina, otro grupo sólo dasatinib y un último grupo placebo.
En el grupo tratado con la combinación de rapamicina y dasatinib, los tumores se redujeron o desaparecieron por completo. Ninguno de los ratones de este grupo experimentó crecimiento tumoral mientras recibía el tratamiento dual. Por el contrario, los ratones de los grupos tratados únicamente con uno de los dos fármacos experimentaron un crecimiento tumoral continuo. En el grupo placebo, los tumores crecieron rápidamente a lo largo del estudio.
Peor aún, cuando se interrumpía el tratamiento en los grupos que recibían los fármacos por separado, los tumores volvían a crecer a su tamaño original e incluso más en pocos días. Cuando se interrumpió el tratamiento farmacológico combinado, el recrecimiento tumoral se retrasó en gran medida semanas.
"El tratamiento dual retrasa claramente el rebrote de los tumores", afirma Keri.
Keri y su equipo esperan iniciar un ensayo clínico para determinar si esta terapia combinada es tan eficaz en humanos como en ratones. El primer paso será evaluar si los humanos pueden manejar la combinación de medicamentos sin verse abrumados por su toxicidad. Por su parte, los ratones no mostraron problemas de toxicidad.
"Esperamos ver en humanos el mismo efecto que en el modelo de ratón y, en última instancia, detener o retrasar significativamente el crecimiento del tumor", afirma Keri.
Fecha: 28 de octubre de 2014
Fuente: Universidad Case Western Reserve
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