Investigadores de Duke han identificado una bifurcación clave en la forma en que el metabolismo hepático trata los hidratos de carbono, las grasas, y proteína. Dicen que podría ser un nuevo objetivo prometedor para combatir las pandemias de la enfermedad del hígado graso y la prediabetes.
El hallazgo es una consecuencia del enfoque de "retrotranslación" del Instituto de Fisiología Molecular de Duke, en el que se identifican marcadores sanguíneos de una enfermedad concreta mediante amplios análisis y luego "se llevan a modelos animales para averiguar qué significa esa señal", explica Phillip White, profesor adjunto de Medicina que dirigió el estudio.
En este caso, White y sus colegas buscaban un grupo de aminoácidos -productos de la descomposición del metabolismo de las proteínas- que parecían indicar resistencia a la insulina. Se llaman aminoácidos de cadena ramificada, o BCAA, y habían sido identificados en 2009 como un marcador robusto de la obesidad y la resistencia a la insulina en los seres humanos por investigadores de Duke dirigidos por Christopher Newgard, el director del Instituto de Fisiología Molecular de Duke.
La asociación entre los BCAA y la resistencia a la insulina estaba presente en la literatura desde un estudio de 1969 que apareció en el New England Journal of Medicine. Y, desde entonces, se ha demostrado que son altamente predictivos del desarrollo futuro de la diabetes en el estudio Framingham Heart. Estudiar.
"Estos metabolitos viajan juntos con una mala salud metabólica", dijo White. "Hay un registro histórico de esto desde hace mucho tiempo, pero no sabemos lo que significa".
Al estudiar la bioquímica de la abundancia de BCAA en la obesidad y la resistencia a la insulina, los investigadores han descubierto que los distintos sistemas orgánicos gestionan su descomposición de formas diferentes. En el hígado, que almacena más grasa y produce más glucosa en la prediabetes, resulta que los componentes moleculares que ejecutan la descomposición de los BCAA se desactivan mediante un único interruptor regulador.
Dos moléculas, una quinasa y una fosfatasa trabajan en oposición para accionar este interruptor regulador que controla la descomposición de los BCAA. El equilibrio de estas moléculas determina si los BCAA se descomponen o se acumulan.
"Bueno, ¿y si lo volvemos a encender?" preguntó White. "Podemos quitar la señal inhibidora, la quinasa, o añadir más de la señal activadora, la fosfatasa". A este planteamiento contribuyó la colaboración con el grupo de los doctores David Chuang y Max Wynn, del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas (Dallas), que habían descubierto un fármaco que inhibe la quinasa.
Cuando los investigadores inhibieron la cinasa o activaron la fosfatasa, los resultados fueron casi idénticos. En una semana, en un modelo de rata con prediabetes, la activación de la degradación de los BCAA redujo la deposición de grasa en el hígado y mejoró la regulación de la glucosa sin alterar el peso corporal.
"Este modelo de rata en particular (la rata gorda Zucker) es un modelo extremo de obesidad y enfermedad metabólica, por lo que si se puede obtener una mejora en una semana, eso es realmente significativo", dijo White.
Mediante estos experimentos, el equipo de Duke relacionó sus hallazgos con una enzima que desempeña un papel importante en la producción de grasa en el metabolismo hepático. Demostraron que esta enzima, denominada ATP-citrato liasa, interactúa y está regulada por la misma quinasa y fosfatasa que regulan el metabolismo de los BCAA. En una serie de experimentos, establecieron cómo y dónde interactúan estos tres factores en distintas partes de las células hepáticas.
En colaboración con Mark Herman, colega de Duke, los investigadores descubrieron también que una dieta rica en fructosa (como beber muchos refrescos azucarados) "crea un desequilibrio en los niveles de quinasa y fosfatasa como parte de un programa más amplio que favorece la acumulación de grasa en el hígado", explica White. Aumenta la actividad de la quinasa y disminuye la de la fosfatasa -más mala y menos buena-, lo que se traduce en más grasa hepática y peor salud metabólica.
"Esto ayuda a explicar cómo y por qué los BCAA se asocian con desordenado metabolismo de las grasas que puede conducir a la diabetes de tipo 2", afirmó Newgard, que lleva más de una década trabajando sobre los BCAA en las enfermedades metabólicas.
"El grupo de Chris ha sido un auténtico líder a la hora de demostrar su importancia", afirma el Dr. Robert Gerszten, director de investigación clínica y traslacional del Centro Cardiológico del Hospital General de Massachusetts. "Hace mucho tiempo que se insinuaba la existencia de los BCAA, pero el mundo científico se preguntaba qué era aquello de la carreta y qué era aquello del caballo", explica Gerszten, que no participó en el estudio.
"Cada vez hay más pruebas que sugieren que los BCAA no son sólo un marcador pasivo de la diabetes, sino que en realidad pueden desempeñar un papel impulsor de la enfermedad", afirma Gerszten. "Esto nos da la motivación para comprobar si merece la pena explorar cambios en la ingesta de aminoácidos en nuestras dietas".
Estas conclusiones se ven limitadas por el uso de un solo tipo de modelo animal y la corta duración del estudio, pero White es optimista en cuanto a que estudios a más largo plazo en otros modelos animales las corroborarán.
"Aunque queda mucho trabajo por hacer, existe la posibilidad de que se convierta en una nueva diana para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso", afirma White.
Esta investigación ha sido financiada por los Institutos Nacionales de Salud (PO1-DK58398, DK100425, DK083439, DK62306 y DK92921), la Fundación Welch y un premio Pathways de la Asociación Americana de Diabetes (1-16-INI-17).
Fuente: https://today.duke.edu/2018/05/diabetes-researchers-find-switch-fatty-liver-disease
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