Los cromosomas podrían revelar un vínculo con el síndrome de Down y otras enfermedades

"Estos ensayos nos brindan la oportunidad de comprender la dinámica de los centrómeros y cómo estas secuencias se expanden o contraen durante la evolución y/o los procesos de enfermedad", afirma el doctor Rafael Contreras-Galindo, autor principal del nuevo trabajo y profesor adjunto de Medicina Interna. "Ahora podemos entender en qué centrómeros de cromosomas específicos se sitúan las proteínas clave del centrómero y forman los cinetocoros que son vitales para la división celular. Con estos estudios, podemos empezar a entender cómo la inestabilidad del ADN de los centrómero podría afectar a la función de los centrómero, como parece que vemos en el síndrome de Down."

Acelerar el análisis genético

En un nuevo artículo publicado en Investigación genómicalos investigadores de la UM describen la técnica que han desarrollado y su primer ensayo. En esencia, hace que el análisis del ADN de los centrómero pase de ser una tarea larga y laboriosa a otra rápida y relativamente sencilla que puede acelerar la investigación de enfermedades relacionadas con los centrómero.
Su método se basa en el descubrimiento de patrones únicos de repetición del ADN en el centrómero de casi todos los cromosomas. Su nuevo catálogo de estos patrones específicos de los cromosomas permite utilizar una herramienta de secuenciación del ADN llamada reacción en cadena de la polimerasa, o PCR.

Las enormes secciones repetidas de ADN que componen la mayor parte de cada centrómero han dificultado la secuenciación y el estudio de estas estructuras en el pasado, ya que los mismos tramos largos aparecen en todos los cromosomas. Por ello, la mayoría de los investigadores han estudiado las proteínas y otras moléculas que interactúan con los centrómeros -factores denominados epigenéticos- en lugar del ADN propiamente dicho.

Pero el nuevo método aprovecha las pequeñas variaciones específicas de los cromosomas y las utiliza como cebadores de PCR. Esto permite a los investigadores reconocer rápida y fácilmente los centrómeros de casi todos los cromosomas de una célula y distinguirlos en tan solo media hora.
"Los centrómeros son importantes para la división celular, pero poco conocidos desde el punto de vista genético, porque las secuencias de ADN que contienen son muy repetitivas", afirma el Dr. David Markovitz, autor principal del nuevo trabajo y catedrático de medicina interna. "Con esta técnica, nosotros y otros podremos estudiar su genética, y epigenética, en tiempo real y de forma sencilla".

La UM ha solicitado la patente del método y busca socios comerciales que le ayuden a introducir la tecnología en el mercado.

Exploración del vínculo con el síndrome de Down

En el nuevo artículo, Contreras-Galindo, Markovitz, el catedrático emérito activo de la UM Mark Kaplan y un equipo de colaboradores informan de los resultados de su comparación de centrómeros de individuos con y sin síndrome de Down.
Los resultados muestran una estrecha relación entre la enfermedad y la inestabilidad del cromosoma 21, tanto en el centrómero como en los tramos de ADN que lo flanquean, denominados pericentrómeros. La inestabilidad de los centrómero y pericentrómeros podría explicar por qué las personas con síndrome de Down heredan una copia adicional de ese cromosoma, aunque aún queda mucho por hacer para probar esta hipótesis.

Al fin y al cabo, como aprenden todos los estudiantes de biología, las células que se preparan para dividirse dependen de los centrómeros para dividir la doble cantidad de ADN que han producido y distribuirlo entre las dos células "hijas" que producirán. Para ello, las células desarrollan unas estructuras largas y delgadas llamadas husos, que parecen patas de araña, y que se unen a un centrómero de cada cromosoma, formado por dos tramos idénticos de ADN.

Los husos se retraen cuando la célula se divide, separando las dos mitades de un cromosoma. Si el desprendimiento no se produce correctamente debido a un problema relacionado con el centrómero, ambas mitades del cromosoma podrían viajar juntas a la célula "hija".

En el nuevo estudio, las personas con síndrome de Down también diferían de las que no lo padecían en sus niveles de una proteína clave que se une al ADN de los centrómeros y ayuda a formar la estructura a la que se unen los husos. Las personas con síndrome de Down tenían mucha más cantidad de esa proteína unida a los centrómeros que las que no padecían la enfermedad.

Serendipia y trabajo duro

Los investigadores de la UM no se propusieron estudiar los centrómeros. En un principio querían saber más sobre el ADN viral oculto que se ha incrustado en nuestro genoma a lo largo de los siglos. Estos retrovirus endógenos humanos, o HERV, como se les denomina, nos han proporcionado fragmentos de ADN que se copian y transmiten de generación en generación.

El equipo había encontrado previamente ARN de HERV desconocido en la sangre de pacientes con VIH/SIDA. Con el tiempo, descubrieron ADN de HERV cerca de los bordes de la región del centrómero de ciertos cromosomas, lo que condujo a una investigación pionera sobre el centrómero. Denominaron a los virus K111 y K222. Las secuencias HERV no estaban en la base de datos del Proyecto Genoma Humano porque se encuentran en la región del centrómero. Pero los investigadores y sus colegas demostraron que los mismos HERV podían encontrarse también en otros primates superiores, como chimpancés y neandertales.

Pero mientras que estos parientes humanos tienen unas pocas copias, nosotros los humanos tenemos miles de copias del ADN HERV cerca de nuestros centrómeros - y en muchos de nuestros cromosomas. El K111, por ejemplo, podría encontrarse en los centrómeros de 15 cromosomas, ligeramente alterado en cada uno de ellos. Esto sugiere que, a lo largo del tiempo, los centrómeros han tenido material genético "cruzado" con otros cromosomas.

Utilizando las secuencias HERV como punto de anclaje para estudiar el ADN de los centrómeros, el equipo empleó la PCR de las denominadas secuencias de repetición alfa para analizar con más detalle casi todos los centrómeros humanos. El nuevo artículo incluye los resultados obtenidos en 23 de los 24 cromosomas humanos, incluidos el X y el Y. Sólo el cromosoma 19 se ha resistido hasta ahora al desarrollo de un ensayo PCR de diagnóstico, ya que los investigadores buscan secuencias exclusivas de este cromosoma.