En experimentos con células humanas de cáncer de colon y ratones, un equipo dirigido por científicos del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center afirma tener pruebas de que el cáncer se origina cuando una parte normal de la maquinaria de las células utilizada generalmente para reparar daños en el ADN se desvía de su tarea habitual. Estos hallazgos, si se confirman en estudios posteriores, podrían conducir a la identificación de nuevas dianas moleculares para fármacos anticancerígenos o pruebas de recurrencia del cáncer, afirman los investigadores.
Los científicos saben desde hace tiempo que la inflamación crónica, un factor de riesgo del cáncer, puede dañar el ADN. También saben que la capacidad de propagación de las células cancerosas se debe en parte a los llamados factores "epigenéticos", que sabotean la capacidad de los genes para activarse o desactivarse cuando deben. En su nuevo estudio, descrito en el número del 8 de mayo de Célula cancerígenaLos científicos descubrieron un vínculo entre ambos fenómenos al centrar su atención en una proteína conocida como CHD4, abreviatura de proteína de unión al ADN cromodominio helicasa. Esta proteína está relacionada con la reparación de daños en el ADN.
Los investigadores, principalmente Limin Xia, becaria postdoctoral en el laboratorio del Dr. Stephen B. Baylin, catedrático de Oncología y Medicina Virginia y D.K. Ludwig y director asociado de programas de investigación del Centro Oncológico Kimmel, diseñaron una serie de experimentos para determinar cómo repara la proteína CHD4 los daños en el ADN. En otras palabras, utilizar este proceso para determinar si es así como se origina el cáncer.
Cáncer Originis
En primer lugar, los investigadores expusieron en el laboratorio células humanas de cáncer de colon al peróxido de hidrógeno, que daña el ADN mediante un proceso similar a la inflamación, a saber, la generación de moléculas altamente reactivas y con carga negativa denominadas especies reactivas del oxígeno (ROS). Los experimentos demostraron que la CHD4 estaba presente en los lugares dañados por el ADN a los pocos minutos de la exposición al peróxido de hidrógeno, y pronto se vio acompañada por un "equipo de reparación" de otras proteínas, compuesto en parte por metiltransferasas de ADN, proteínas que colocan grupos metilo en los genes para "silenciarlos" o desactivarlos.
A continuación, el equipo de investigación utilizó un rayo láser para dañar el ADN de las líneas celulares de cáncer de colon. De nuevo, CHD4 y su equipo de proteínas reparadoras se abalanzaron sobre el lugar dañado.
"Este resultado sugiere que la presencia de CHD4 y de las proteínas que lo acompañan puede formar parte de un sistema universal de reparación de daños en el ADN", afirma Baylin. Además, cuando el equipo impidió que las células produjeran CHD4 alterando genéticamente el gen, las proteínas que lo acompañan no aparecieron tras la exposición al peróxido de hidrógeno o al láser.
Presumiblemente, dice Baylin, el mecanismo existe para apagar los genes en las regiones dañadas mientras las células reparan el ADN. Sin embargo, dice, el equipo de reparación puede quedarse en algunos genes, manteniéndolos apagados incluso después de que la reparación del ADN haya terminado o esté en curso.
El tipo de gen que se mantiene desactivado podría estar relacionado con el cáncer, señala el equipo. Los investigadores descubrieron que los ocho genes con más probabilidades de estar ya metilados y, por tanto, desactivados en las células de cáncer de colon se consideran potenciales supresores tumorales. Otras investigaciones demostraron que estos genes también estaban enriquecidos con CHD4. Cuando los investigadores impidieron que las células produjeran CHD4, estos genes perdieron su metilación y se reactivaron, pudiendo producir proteínas que impidieron la propagación de las células cancerosas.
Consultando el Atlas del Genoma del Cáncer, una base de datos financiada por los Institutos Nacionales de Salud que cataloga las mutaciones genéticas que se consideran responsables del cáncer, los investigadores descubrieron que un subconjunto significativo de cánceres de colon, pulmón y otros -entre el 30 y el 40 por ciento- presentaba niveles mucho más elevados de CHD4 que los tejidos sanos.
Xia, Baylin y sus colegas buscaban otros factores que pudieran atraer a CHD4 al ADN dañado. Descubrieron que el CHD4 interacciona directamente con una enzima llamada 8-oxoguanina glicosilasa (OGG1), que elimina la guanina -una de las unidades que componen el ADN- cuando éste se daña. Cuando los investigadores eliminaron esta enzima de las células, CHD4 no llegó a las secciones de ADN dañado.
Cuando los investigadores tiñeron de color el ADN de las células de cáncer de colon para encontrar las localizaciones más probables de OGG1, lo hallaron en las ubicaciones de los ocho genes supresores de tumores que suelen desactivarse cuando aparece el cáncer.
Por último, los investigadores realizaron una serie de experimentos para examinar el comportamiento de dos conjuntos de células de cáncer de colon: uno con una cantidad característicamente elevada de CHD4 y otro en el que los investigadores habían utilizado técnicas genéticas para reducir los niveles de esta proteína.
Los investigadores descubrieron que las células de cáncer de colon no modificadas se desplazaban fácilmente en placas de Petri, penetraban en las membranas de otras células allí presentes y migraban de una zona a otra en ratones vivos para crear nuevos tumores, lo que constituye el sello distintivo de la metástasis.
Sin embargo, cuando los investigadores probaron los mismos experimentos con las células en las que se había eliminado CHD4, éstas habían perdido todas estas capacidades características de las células cancerosas.
"En conjunto", dijo Baylin, "nuestros experimentos sugieren que el CHD4 y la metilación resultante es un fenómeno realmente importante asociado a la causa del cáncer de colon y probablemente de muchos otros tipos de cáncer".
Por consiguiente, dice, encontrar formas de reducir la cantidad de CHD4 en los tumores podría ser una manera de tratar el cáncer y combatir su origen. Además, afirma, el seguimiento de los niveles elevados de OGG1, que atrae a CHD4, podría ser útil para que los médicos calibren el riesgo de origen y recurrencia del cáncer.
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