Las infecciones por VPH causaron unas 266.000 muertes por cáncer de cuello uterino en todo el mundo en 2012, según la Organización Mundial de la Salud. El cribado sistemático mediante citología vaginal o pruebas de ADN del virus del papiloma humano ha reducido las tasas de mortalidad en los países desarrollados en comparación con las regiones menos desarrolladas del planeta. Aun así, se calcula que cada año se diagnostica cáncer de cuello uterino a 12.200 mujeres estadounidenses.
Existen vacunas muy eficaces contra la infección por el virus del papiloma humano, como la recientemente aprobada Gardasil 9, que inmuniza contra nueve genotipos del VPH conocidos por causar cáncer de cuello uterino, vulva, vagina y ano, y verrugas genitales. Sin embargo, la vacuna debe administrarse antes de que la persona tenga relaciones sexuales. activo ya que no tiene eficacia terapéutica contra las infecciones existentes por el virus del papiloma humano.
"Se necesitan urgentemente agentes terapéuticos seguros, eficaces y baratos", afirmó N. Sanjib Banerjee, profesor adjunto de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB y autor principal del estudio sobre el vorinostat.
El epitelio de los sitios anogenitales: el cuello uterino, el pene, y ano- o el epitelio de la boca y la garganta son focos de infección por VPH. Pero el virus del papiloma humano no pueden propagarse en cultivos celulares convencionales, lo que dificulta la investigación de sus efectos patógenos. El laboratorio de Louise Chow y Thomas Broker, del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, lleva décadas investigando las interacciones entre el VPH y el huésped. Descubrieron que el programa productivo del VPH depende de la diferenciación del epitelio en un epitelio escamoso de espesor total. Además, el VPH reactiva la replicación del ADN del huésped en estas células diferenciadas, de modo que las proteínas de replicación y los sustratos quedan disponibles para favorecer la amplificación del ADN vírico.
El laboratorio de Chow y Broker reprodujo un epitelio escamoso humano completamente diferenciado cultivando queratinocitos humanos primarios en una interfase aire-medio durante dos o tres semanas, un crecimiento que denominan cultivo en balsa. En 2009, su laboratorio desarrolló un modelo innovador de cultivo en balsa de queratinocitos humanos primarios infectados por el VPH-18, que permite una amplificación robusta del ADN del VPH-18 y la producción de progenie viral infecciosa. Este productivo cultivo en balsa es un modelo ideal para la investigación preclínica de posibles agentes contra el virus del papiloma humano.
Banerjee y sus colegas plantearon la hipótesis de que los inhibidores de las histonas desacetilasas, o HDAC, inhibirían la amplificación del ADN del virus del papiloma humano debido a su conocido mecanismo de alteración de la replicación del ADN cromosómico. La replicación cromosómica requiere alteraciones HDAC de las proteínas histonas, las proteínas que actúan como carretes que enrollan el ADN para ayudar a empaquetar y condensar los cromosomas y el genoma viral. El vorinostat inhibe muchas HDAC, por lo que podría interrumpir no sólo la replicación cromosómica, sino también la replicación del ADN vírico.
Utilizando cultivos en balsa del modelo del Virus del Papiloma Humano-18, los investigadores descubrieron que el vorinostat inhibía eficazmente la amplificación del ADN del VPH-18 y la producción del virus. Cabe destacar que el vorinostat también inducía la muerte celular programada denominada apoptosis en una fracción de las células diferenciadas. La muerte celular podría atribuirse a la rotura del ADN al interrumpirse la replicación del ADN cromosómico. Se obtuvieron resultados similares con otros dos inhibidores de HDAC, belinostat y panobinostat. Por el contrario, las células diferenciadas de los cultivos de balsa no infectados, que no replican su ADN, se salvaron en gran medida en presencia de los inhibidores.
El equipo de la UAB también examinó cómo el vorinostat afectaba a los niveles y funciones de las oncoproteínas virales, y describió los mecanismos que conducían a la muerte celular programada en cultivos infectados por el VPH-18. "Sobre la base de estos estudios detallados", afirmó Banerjee, "sugerimos que los inhibidores de la HDAC son compuestos prometedores para tratar infecciones benignas por VPH, anulando la producción de progenie y, por tanto, interrumpiendo la transmisión infecciosa."
El equipo de la UAB también informó de que el vorinostat provocaba una amplia muerte celular en cultivos en balsa de líneas celulares displásicas y cancerosas que albergaban el VPH-16. El VPH-16 y el VPH-18 son los virus del papiloma humano de alto riesgo más prevalentes, responsables de causar cánceres anogenitales y orofaríngeos. "Pero más Sería necesaria una investigación para verificar que estos agentes también podrían ser útiles en el tratamiento de displasias y cánceres asociados al virus del papiloma humano", señaló Banerjee.
Fuente: rdmag.com
Añadir un comentario