Se trata de una hazaña que lleva tres décadas gestándose: unos químicos de la Universidad de Harvard han logrado lo que un nuevo artículo denomina un "hito en el descubrimiento de fármacos"con la síntesis total de la halicondrina. La halicondrina es una molécula tan diabólicamente compleja que nunca se había sintetizado en el laboratorio a una escala significativa, y se ha demostrado en estudios con ratones que es un potente agente anticancerígeno que se encuentra de forma natural en las esponjas marinas, aunque sólo en cantidades minúsculas.
Dirigido por Yoshito Kishi, Catedrático de Química Morris Loeb Emérito del Departamento de Química y Biología Química de Harvard, los investigadores han sintetizado cantidades suficientes de E7130, un fármaco candidato de la clase de la halicondrina, para permitir por primera vez estudios rigurosos de su actividad biológica, propiedades farmacológicas y eficacia, todo ello realizado en colaboración con investigadores de la empresa farmacéutica japonesa Eisai.
La molécula ha experimentado un desarrollo inusualmente rápido y ya se está probando en un ensayo clínico de fase I en Japón, bajo licencia de la Oficina de Desarrollo Tecnológico (OTD) de Harvard a Eisai. La empresa espera iniciar a su debido tiempo un segundo ensayo clínico en Estados Unidos. Los resultados del laboratorio Kishi, fruto de una intensa colaboración de tres años con Eisai, se publican hoy en Scientific Reports, una revista de acceso abierto de la revista Nature. En el artículo se describe la síntesis total de la potente molécula de halicondrina E7130 (11,5 gramos con una pureza del 99,81%) y se describe su modo de acción. En estudios preclínicos, el equipo de investigadores la ha identificado no sólo como un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, como ya se había reconocido anteriormente, sino también como un agente novedoso para atacar el microentorno tumoral.
"Dedicamos décadas a la investigación básica y logramos avances muy espectaculares,", afirmó Kishi, cuyo laboratorio ha recibido desde 1978 importantes ayudas del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar la síntesis de productos naturales.
La estructura de la molécula E7130 completa obtenida por síntesis total es especialmente difícil de reproducir porque tiene 31 centros quirales, puntos asimétricos que deben estar correctamente orientados. En otras palabras, hay aproximadamente 4.000 millones de maneras de equivocarse.
Cuando este producto natural fue identificado por primera vez hace 33 años por investigadores japoneses, despertó un interés inmediato. "En aquel momento, se dieron cuenta de que las halicondrinas parecían extremadamente potentes", recuerda Takashi Owa, director de creación de medicamentos y director de descubrimientos del grupo de negocio de oncología de Eisai y coautor del artículo. Con el tiempo, los investigadores del NCI que lo probaban en cantidades minúsculas reconocieron que afectaba a la formación de microtúbulos, esenciales para la división celular. "Debido a la estructura tan singular del producto natural, mucha gente se interesó por su modo de acción, y los investigadores quisieron hacer un estudio clínico", explica Owa. "Pero la falta de suministro del fármaco les impidió hacerlo. Así que han pasado 30 años, por desgracia, pero el profesor Kishi es un pionero en este campo".
A lo largo de los años, el laboratorio Kishi desarrolló métodos de síntesis convergente, que permiten ensamblar moléculas complejas a partir de subunidades en lugar de construirlas linealmente. Otra innovación, ahora conocida como la reacción Nozaki-Hiyama-Kishi, protegía los grupos funcionales altamente reactivos mientras se ensamblaban. Y en 1992, Kishi y sus colegas lograron la primera síntesis total de una molécula de halicondrina (halicondrina B). El proceso requirió una secuencia de más de 100 reacciones químicas y produjo menos de un 1% de rendimiento total. Sin embargo, fue un gran logro, y una versión simplificada de esa molécula, la eribulina, se convirtió en un fármaco que trata el cáncer de mama metastásico y el liposarcoma, ahora comercializado por Eisai. Desde entonces, el laboratorio de Kishi se ha dedicado a la investigación básica sobre síntesis orgánica, incluido el descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones que puedan utilizarse en una fase avanzada de la síntesis.
"En 1992 era impensable sintetizar un gramo de halicondrina", afirma Kishi, "pero hace tres años se lo propusimos a Eisai. La síntesis orgánica ha avanzado hasta ese nivel, incluso con una complejidad molecular que era intocable hace varios años. Estamos muy contentos de ver que nuestros descubrimientos de química básica han hecho posible ahora sintetizar este compuesto a gran escala."
"Es un logro realmente sin precedentes de síntesis total, especialdice Owa. "Nadie ha sido capaz de producir halicondrinas a escala de 10 gramos. Un miligramo, eso es todo. Han completado una síntesis total extraordinaria, lo que nos permite iniciar un ensayo clínico del E7130."
El artículo Scientific Reports del equipo describe los resultados de los estudios realizados in vitro y in vivoen modelos animales, que arrojan luz sobre el complejo modo de acción de la molécula. El equipo demostró que el E7130 puede aumentar las células endoteliales CD31 positivas intratumorales y reducir los fibroblastos asociados al cáncer α-SMA positivos, componentes del microentorno tumoral que pueden estar implicados en la transformación a malignidad.
"La experiencia del profesor Kishi nos brindó una oportunidad única y apasionante de probar la molécula en nuestros sistemas", afirma Owa. "Nunca había experimentado este tipo de colaboración tan eficaz y rápida. En sólo tres años hemos pasado de la fase de descubrimiento al desarrollo clínico de una molécula tan compleja, con un mecanismo y un modo de acción únicos. Para mí, esto es una especie de récord en el desarrollo de fármacos".
"La colaboración entre científicos de Eisai y Harvard es un ejemplo de cómo el mundo académico y la industria trabajan juntos con éxito para acelerar el desarrollo de una nueva clase de terapéutica que puede dar respuesta a importantes necesidades médicas no cubiertas", afirma Vivian Berlin, directora gerente de asociaciones estratégicas de la OTD de Harvard. "El espíritu de colaboración y la transparencia de la relación contribuyeron enormemente al éxito del proyecto".
"Sin OTD", añade Owa, "esta colaboración nunca se habría producido. La OTD de Harvard ha sido fundamental para tender puentes entre la industria y los investigadores de Harvard y facilitar el debate sobre cómo construir una relación beneficiosa para todos."
La investigación para la nueva publicación, titulada "A landmark in cancer drug therapy discovery based on complex natural product synthesis", fue realizada conjuntamente por investigadores de Harvard y Eisai. La OTD de Harvard ha protegido la propiedad intelectual asociada a este proyecto, que ahora se licencia en exclusiva a Eisai para el desarrollo comercial de terapias.
Fuente: Universidad de Harvard
Presentado por Fomat Medical
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