Investigadores de Caltech y UCLA han desarrollado un nuevo enfoque dirigido al ADN mitocondrial envejecido para eliminar el daño celular que se acumula con la edad.
Dirigido por Nikolay Kandul, becario posdoctoral superior en biología e ingeniería biológica del laboratorio del catedrático de biología Bruce Hay, el equipo desarrolló una técnica para eliminar el ADN mutado de las mitocondrias, los pequeños orgánulos que producen la mayor parte de la energía química de una célula. En el número del 14 de noviembre de la revista Nature Communications.
Hay cientos o miles de mitocondrias por célula, cada una de las cuales porta su propio genoma de ADN circular, llamado ADNmt, cuyos productos son necesarios para la producción de energía. Dado que el ADNmt tiene una capacidad de reparación limitada, a menudo se encuentran versiones normales y mutantes de ADNmt en la misma célula, una condición conocida como heteroplasmia. La mayoría de las personas comienzan su vida con algún nivel de heteroplasmia, y los niveles de ADNmt mutante aumentan a lo largo de la vida. Cuando se supera un umbral crítico de ADNmt mutante, las células dejan de ser funcionales o mueren.
Se cree que la acumulación de ADNmt mutante a lo largo de la vida contribuye al envejecimiento y a enfermedades degenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la sarcopenia (pérdida de masa muscular y fragilidad asociadas a la edad). Los defectos hereditarios en el ADNmt también están relacionados con varias enfermedades infantiles, como el autismo.
"Sabemos que el aumento de las tasas de mutación del ADNmt causa envejecimiento prematuro", afirma Hay, catedrático de biología e ingeniería biológica del Caltech. "Esto, unido al hecho de que el ADNmt mutante se acumula en tejidos clave como las neuronas y los músculos, que pierden función a medida que envejecemos, sugiere que si pudiéramos reducir la cantidad de ADNmt mutante, podríamos ralentizar o invertir aspectos importantes del envejecimiento."
El equipo, en colaboración con Ming Guo, catedrático P. Gene y Elaine Smith de Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y profesor de neurología y farmacología de la UCLA, y Ting Zhang, estudiante de posgrado de la UCLA, modificó genéticamente la Drosophila, la mosca de la fruta común, de modo que alrededor del 75% del ADNmt de los músculos necesarios para el vuelo, uno de los tejidos que más energía consumen en el reino animal, sufriera una mutación en la edad adulta temprana. Este modelo recapitula el envejecimiento en animales jóvenes. Drosophila crece rápidamente y la mayoría de los genes de enfermedades humanas tienen homólogos en la mosca, lo que la convierte en un modelo importante para estudiar procesos relacionados con enfermedades humanas. Los investigadores decidieron centrarse en el músculo porque este tejido sufre un declive dependiente de la edad en todos los animales, incluidos los humanos, y es fácil ver las consecuencias de la pérdida de función.
A diferencia de las mutaciones en el ADN del núcleo, que pueden corregirse mediante mecanismos de reparación celular, las mutaciones en el ADNmt no suelen repararse. Sin embargo, las células pueden descomponer y eliminar las mitocondrias disfuncionales mediante un proceso denominado mitofagia, una forma de control de calidad celular. Lo que no estaba claro antes de este trabajo era si este proceso también podía promover la eliminación selectiva del ADNmt mutante.
El equipo descubrió que cuando aumentaban artificialmente la actividad de genes que promueven la mitofagia, incluyendo la de varios genes implicados en formas familiares de la enfermedad de Parkinson, la fracción de ADNmt mutado en las células musculares de la mosca se reducía drásticamente. Por ejemplo, la sobreexpresión del gen parkin, que es conocido por promover específicamente la eliminación de mitocondrias disfuncionales y está mutado en formas familiares de la enfermedad de Parkinson, redujo la fracción de ADNmt mutado del 76 al 5 por ciento, mientras que la sobreexpresión del gen Atg1 redujo la fracción al 4 por ciento.
"Tal disminución eliminaría por completo cualquier defecto metabólico en estas células, restaurándolas esencialmente a un estado más juvenil y productor de energía", señala Hay. "Los experimentos sirven como una clara demostración de que el nivel de ADNmt mutante puede reducirse en las células retocando suavemente los procesos celulares normales".
"Ahora que sabemos que el control de calidad del ADNmt existe y puede mejorarse, nuestro objetivo es trabajar con el laboratorio del Dr. Guo en la búsqueda de fármacos que puedan lograr los mismos efectos", añade Hay. "Nuestro objetivo es crear un futuro en el que podamos someternos periódicamente a una limpieza celular para eliminar el ADNmt dañado del cerebro, los músculos y otros tejidos. Esto nos ayudará a mantener nuestras capacidades intelectuales, la movilidad y favorecer un envejecimiento saludable de forma más general."
Fuente: http://www.biosciencetechnology.com/news/2016/11/turning-back-aging-clock
Fecha: 23/11/2016
ensayo clínico